179780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-karbonsav származékok előállítására
A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat alkotnak, ezek szintén a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és kálium-sók (ezek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnézium-sók, a szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D-glukaminnal, hidrabaminnal, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. alkotott sók. Előnyösek a nemtoxikus, fiziológiailag elfogadható sók, bár egyéb sók szintén hasznosak lehetnek, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására, mint például a diciklohexil-aminsó. A sókat szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy a vegyületet szabad sav alakjában a kívánt kationt szolgáltató alkalmas bázis egy vagy több egyenértékű.mennyiségével olyan oldószerben vagy közegben reagáltatjuk, amelyben a keletkezett só oldhatatlan, és szűréssel elválasztjuk, vagy vízben reagáltatjuk, és a vizet fagyasztva szárítással távolítjuk él. A sót oldhatatlan savval, például hidrogénalakBan levő, kationcserélő gyantával, például Dowex 50 polisztirol-szulfonsav gyantával közömbösítve [Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 256. oldal, (1961)] vagy vizes savval közömbösítve és szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal stb. extrahálva, a szabad savat kapjuk, és kívánt esetben másik sóvá alakíthatjuk. További részleteket a példákban közlünk, ezek a példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik, és a vegyütetcsoport más tagjainak előállítására modellként is szolgálnak. A találntSny szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin I-dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók, A _ renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra, az angiotenzinogénre gyakorolt hatására angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I-et az angiotenzint átalakító enzim (ACE) angiotenzin IT-vé alakítja. Ez utóbbi hatékony vérnyomást fokozó szer, és különféle emlős fajokban, például patkányokban, kutyákban stb. a különféle alakban megnyilvánuló magas'vérnyomás okozójaként tartják számon. A találmány szerinti vegyüfetek azáltal, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és csökkentik vagy megszüntetik a vérnyomást fokozó angiotenzin II keletkezését, akadályozzák az angiotenzinogén -»-angiotenzin I -► -►angiotenzin II átalakulást. Cushman és Cheung módszere [Biochem. Pharmacol. 20, 1637 (1971)] szerint házinyúltüdőből izolált, angiotenzint átalakító enzimmel végzett, valamint E. O’Keefe és munkatársai módszere [Federation Proc., 31, 511 (1972)] szerint kimetszett sima izom próbával in vitro mérhetjük az I általános képletű vegyületeknek az angiotenzint átalakító enzimre gyakorolt gátló hatását. Ezekben a vizsgálatokban az I általános képletű vegyületek az angiotenzin I érösszehúzó hatásának gátlásában és a bradikinin érösszehúzó hatásának elősegítésében nagyon hatásosnak bizonyultak. Az I általános képletű vegyületek egyikét vagy több ilyen vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt magas vérnyomású emlősöknek beadva, az angiotenzin által okozott magas vérnyomás enyhül vagy csökken. A vegyületek naponta egyetlen adagként vagy előnyösen 2—4 részre osztott adagként beadott 5—1000 mg/kg, előnyösen 10—500 mg/kg mennyisége alkalmas a vérnyomás csökkentésére. Az S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] szerint végzett modell állatkísérletek hasznos útmutatófll szolgálnak. A vegyületeket előnyösen perorálisan adjuk be, de parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadást is alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére perorálisan tabletták, kapszulák, elixírek alakjában vagy parenterális beadás céljára steril oldat vagy i szuszpenzió alakjában levő gyógyszerkészítményekként alkalmazhatjuk. A f0—500 mg mennyiségű egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját fiziológiailag elfogadható oldószerrel, hordozóanyaggal, tablettamasszával, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerrel stb. keverten, az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint alakítjuk adagegységgé. Ezekben a gyógyszerkészítményekben annyi a hatóanyag, hogy a jelzett határok közötti tratékony adagmennyiséget kapjuk. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3-(3-Acetiltio-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-Tiazolidin-karbonsav 5,74 g 2,2-dimetil-tiazolidin-4-karbonsavat 58 ml vízmentes piridinben melegítés közben feloldunk, majd az oldatot jégfürdőben hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetünk 4,814 g 3-acetiltio-propanoilkloridot. A jégfürdőt eltávolítva, a reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 10%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd az etilacetátos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsölve, szűréssel elválasztva) a szüredéket bepárolva és a száraz maradékot acetonitrilből átkristályosítva, 2,63 g 3-(3-acetiltio-propanoii)-2,2- -dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 126—127°. 2. példa 3-(3-Merkapto-propanoil)-2,2-dimetil-4-L-tiazolidin-karbonsav 5,82 g 3-(3-acetiltio-propanoil)-2,2-dinjetil-4-L-tiazolidin-karbonsavat argonatmoszférában 15 ml víz és 15 ml tömény ammónium-hidroxid hideg elegyében feloldunk, és 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd tömény sósavval hűtés közben megsavanyítjuk. A kivált kristályokat hűtjük, majd szűréssel elválasztva és vízzel mosva, 4,79 g terméket kapunk. Olvadáspontja 132—136°. Ezt a terméket forró acetonitrilben oldjuk, és a zavarosságot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékből 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 135—136°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
