179758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként kidil-propil-piperidin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 179758 8 az állatoknak perfúzió formájában, 20 jjig/perc sebességgel akonitint adtunk be mindaddig, amíg az állatok EKG-görbéjén jellegzetes szupraventrikuláris extrasystole megjelenését észleltük. A perfúzió idejét feljegyeztük, és az adatokból meghatároztuk az egyes vegyületek ED5ú-értékét (a perfúziós időt 50%-kal megnyújtó dúzis, mg/kg). Az észlelt eredményeket, továbbá a vizsgált vegyületek toxicitás-adatait (LD5Ú) és terápiás indexét (LD50/ED50) a 3. táblázatban közöljük. 3.táblázat Vegyület (példa száma) JLDso mg/kg i. v. EDso mg/kg i. v. LD50/ED50 i. 30 12 2,5 2. 21 0,7 30 3. 42 15 2,8 4. 22 2,3 9,6 Kinidin 70 7,5 9,3 Dizopiramid 26 4 6,5 Az adatokból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős anti-arryhthmiás hatással rendelkeznek. A 2. és 4. példa szerint előállított vegyület aktivitása nemcsak abszolút értékben múlja felül az összehasonlító anyagok (kinidin, dizopiramid) hatását, hanem e vegyületek az összehasonlító anyagokéinál kedvezőbb terápiás indexszel is rendelkeznek. 4, Szerotoninnal kiváltott alvás fokozása: Közismert, hogy a cerebrális szerotonin az alvási folyamatban jelentős szerepet tölt be [C. R. Acad. Sei. Paris, 264, 360(1967)]. Kifejlett állatokon a szerotonin altató hatása nem mérhető, mert ez az anyag nem hatol át a vér-liquorgáton. Csirkéken azonban, amelyek vér-liquorgáton nem rendelkeznek, az intravénás injekció formájában beadott szerotonin centrális hatásai könnyen tanulmányozhatók. A kísérleteket 12—12 csirkéből álló állatcsoportokon hajtottuk végre. Az állatoknak intravénás úton 0,1 mg/kg szerotoninl adtunk be. Ilyen körülmények között az állatok 25/ó-a elaludt. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ha az állatokat 0,1 mg/kg szerotoninnal és változó mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel kezeltük (mindkét anyagot egyidőben, intravénás úton adtuk be), azelalvó állatok részaránya lényegesen nagyobb volt 25%-nál. Megállapíthatjuk tehát, hogy az (I) általános képletű vegyületek fokozzák a szerotonin altató hatását. 5. Érrendszeri hatások vizsgálata: E kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogyan fokozzák az (I) általános képletű vegyületek a szerotonin érrendszeri hatásait. A vizsgálatokat a Vargaftig [Eur. J. Pharmacol. 25, 216 (1974)] által módosított Loux-módszerrel [Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 183, 98 (1970)] végeztük. Altatott kutyák nyaki ütőerébe növekvő ntenynyiségű, kumulált dózisú szerotonint injektáltunk. 0,20 p.g/kg-nál nagyobb dózis esetén a sinus összterjedelmének fokozódását észleltük; ugyanakkor az állatok orrnyálkahártyájában érösszehúzódás lépett fel. Az érösszehúzódás mértékét úgy határoztuk meg, hogy az állatok orrüregét hermetikusan elzártuk a külső környezettől, és nyomásmérővel kötöttük össze. Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban adagolva ebben a kísérletben nem mutattak érösszehúzó hatást, ugyanakkor azonban jelentős mértékben fokozták a szerotonin érösszehúzó aktivitását. Az (I) általános képletű vegyületek ennek következtében igen előnyösen alkalmazhatók a migrén kezelésére [Psychopharmacologia 29, 347 (1973)]. 6. Toxikológiai vizsgálatok: Az (I) általános képletű vegyületek toxikus dózisát és a szubtoxikus dózisok beadásakor fellépő kísérő tüneteket CD, (Charles River) fajú hím egereken határoztuk meg. Az LD50 értékeket 3 napos megfigyelési idő után számítottuk ki Reed és Muench módszerével [Amer. J. Hyg. 27, 493 (1938)]. A vegyületeket intravénás és orális adagolás esetén egyaránt vizsgáltuk. Valamennyi vizsgált vegyület mind orális, mind intravénás adagolás esetén szubtoxikus dózisokban adagolva hasonló tüneteket vált ki. A legjellegzetesebb tünetek a következők: farokmerevedés, remegés, nehéz légzés és rángógörcs. A vegyületek LD50-értékeit a 4. táblázatban foglaljuk össze. 4. táblázat Vegyület (példa száma) LD50 mg/kg (egér) i. V. p. O. 1. 30 525 2. 21 600 3. 42 600 4. 22 600 A felsorolt adatokból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egérrel szemben viszonylag kevéssé toxikusuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, zselatinbevonatú pilulákká, kúpokká, orálisan vagy parenterálisan adagolható oldatokká és hasonló kompozíciókká alakíthatjuk. E gyógyászati készítményeket elsősorban a szerotoninerg-rendszer működési zavaraira visszavezethető kóros állapotok (különösképpen a depresszióval járó pszichés rendellenességek) kezelésére, továbbá alvásszabályozó, *antiarrhythmiás és érösszehúzó gyógyszerekként használhatjuk fel. A vegyületek szükséges dózisa az adagolás módjától és az elérni kívánt hatástól függően változik. Orális adagolás esetén a vegyületeket például 5—250 mg-os napi dózisban adagolhatjuk, 1—30 mg-os részletdózisokra elosztva. A találmány szerinti gyógyszerkompozíciók előállítását a következő példákkal szemléltetjük. A gyógyszerkompozíciók hatóanyaga az 1—4. példa bármelyike szerinti vegyület lehet. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 6) 65 4
