179758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként kidil-propil-piperidin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 179758 6 A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízzel elegyítjük, az elegyet 35 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A maradékot etanolos közegben fumáTsavval kezeljük. 20 g 4(R)-[3-(kinolil-4)-propil]-3(R)-ctil-piperidin-fumaráfot kapunk ; op.: 143 CA Elemzés a 2C19H2f,N2.3 C4H40., képlet alapján: számított: C=65,70%, H=7,02°/O) N=6,13%: talált: 0=65,28%, H=7,14%, N=6,47%. 1. Szerotonin-felvételre gyakorolt hatás vizsgálata: . Ismeretes, hogy a jelenleg alkalmazott antidepresszáns hatású vegyülctek gátolják a cerebrális monoáminok felvételét. Az (I) általános képietű vegyületek antidepresszáns hatását Kannengiesser és munkatársai módszerével [Biochem. Pharmacol. 22, 73 (1973)] vizsgáltuk in vitro körülmények között. A vizsgálat során meghatároztuk, hogy a vegyületek milyen mértékben gátolják a patkányok agyi synaptosomáinak cerebrális monoamin-felvevő (elsősorban szerotonin-felvevő) képességét. A mért ID50-értékeket (a szerotonin-felvételt 50%-kaI gátló dózis, izmól/liter) az 1. táblázatban közöljük. A közölt adatokból megállapítható, hogy a vizsgált vegyületek jelentős mértékben gátolják a szerotonin felvételét. 1. táblázat Hatóanyag ID50 Az 1. példa szerint előállított vegyület 0,035 A 2. példa szerint előállított vegyület 0,008 A 3. példa szerint előállított vegyület 0,020 Imipramin 0,100 A táblázat adatai világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatása meghaladja az összehasonlító anyagként alkalmazott imipramin hatását. 2. 5-Hidroxi-triptofán hatásának fokozása: Az (I) általános képietű vegyületek szerotonin-felvételt gátló hatása azzal is igazolható, hogy e vegyületek igen erősen fokozzák az 5-hidroxi-triptofán (5-HTP; a szerotonin prekurzor-vegyülete) hatásait. A vizsgálatokat in vivo körülmények között végeztük, CDj (Charles River) fajú hím egereken. Ismeretes, hogy ha egereknek parenterális úton nagy mennyiségű 5-HTP-t adnak be, az állatokon jellegzetes magatartási tünetek (reszketés, törzsi vonaglás, hátsó lábak szétcsúszása, fejrázás, fokozott általános mozgékonyság) észlelhetők. Az 5-HTP hatását fokozó aktivitás vizsgálatához e tünetcsoport közül a remegést választottuk. Az általunk alkalmazott vizsgálati módszer, amely a Gouret-módszer [J. Pharmacol. (Paris) 5, 453 (1975)] módosított yáltozatának tekinthető, a következő volt : A kísérleteket 8—8 hím egérből álló állatcsoportokon végeztük. Az állatoknak a t=0 időpontban intraperitoneális úton, 9%o-es vizes nátriumklorid-oldatban 150 mg/kg 5-HTP-t adtunk be. A t = 30 perc időpontban az állatoknak szubkután úton, 9/óo-es vizes nátriumklorid oldatban beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd a t=75 perc időpontban megvizsgáltuk az egyes állatok remegését. Az állatok remegését a következő számskálával jel emeztük: 0: remegés nem észlelhető; 1 : átlagos intenzitású remegés; 2: az átlagosnál intenzívebb remegés. Az I. sz. kontroli-csoportban az állatoknak az 5-HTP beadása után vizsgálandó hatóanyag helyett 9%o-es vizes nátriu uklorid-oldatot adtunk be szubkután úton, míg a 2. sz. kontroli-csoportban az állatoknak 5-HTP helyett intraperitoneális úton 9%o-es vizes nátriumklorid-oldatot adtunk be. A 2. sz. kontroli-csoport esetén az állatoknak ugyanannyi vizsgálandó vegyületet adtunk be, mint az 5-HTP-vel is kezelt állatoknak. Ez az összehasonlító kísérlet a vizsgálandó hatóanyagok saját hatásainak kimutatására szolgált. Az egyes csoportokban összegeztük az elért pontszámckat, és a kapott összegből csoportátlagot számítottunk. Az így kapott értékeket a beadott dózisokkal összehasonlítva határoztuk meg a vizsgálandó vegyületek ED50-értékeit. ED50-értéknek azokat a dózisokat tekint :ttük (mg/kg egységekben kifejezve), amelyek beadása esetén a remegés csoportátlaga 1 volt. Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat 5-HTP dózisa mg/kg i. p. Hatóanyag ED50 mg/kg s.c. 150 Az 1. példa szerint előáll!tott vegyület 12 A 2. sz. kontroli-csoporton észlelt eredmények azt muta'ják, hogy az 1. példa szerint előállított vegyületek 25 mg/kg-os dózisban saját hatást nem fejtenek ki. A fenti adatokból megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képietű vegyületek jelentős mértékben fokozzák az 5-HTP aktivitását. Ezek az eredmények összhangban vannak az (I) általános képietű vegyületek szerotoninfelvételt gátló aktivitásával. 3. Anti-arrhythmiás hatás vizsgálata: Az (I) általános képietű vegyületek anti-arrhythmiás hatását patkányokon vizsgáltuk. Ismert, hogy ha patkányoknak perfúzió formájában, lassú ütemben akonitint adnak be, meghatározott idő elteltével az állatokon ventrikuláris arrhyhtmia észlelhető. Az anti-arrhythmiás hatású vegyületek késleltetik a vertrikuláris arrhythmia fellépésének idejét; a késleltetés ideje arányos a vizsgált vegyületek aktivitásával. A kísérleteket 5—5 patkányból álló állatcsoportokon végeztük. A hím patkányokat 10%-os uretán-oldattal altattuk (az állatoknak intraperitoneális úton 1 g/kg uretánt adtunk be), majd az állatok penis-vénájába katétert helyeztünk, és felvettük az állatok elektrokardiogranját. A t=0 időpontban az állatoknak injekció forintjában beadtuk a vizsgálandó vegyület vizes oldatát. A beadagolás 30 másodpercet vett igénybe. Minden állatnak 2,5 ml/kg oldatot adtunk be. A t=90 másodperc dőpontban, azaz 1 perccel az injekció beadása után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
