179755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-fenil-1-(trifluormetil-fenil)-propanol-L-ciklodextrin komplexének előállítására
3 179755 4 azok keverékét alkalmazhatjuk, előnyösen ß-ciklodextrint alkalmazunk. A kis molekulasúlyú, vízzel elegyedő szerves oldószer előnyösen valamely alifás alkohol, így metanol vagy etanol, valamely éter, így dietiléter vagy dioxán vagy pedig valamely keton, így aceton lehet. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a ciklodextrint vízben vagy víz és etanol elegyében melegítés közben, előnyösen 50—SO C hőmérsékleten feloldjuk, és az oldathoz lassan hozzáadjuk a Zixoryn etanolos oldatát, majd az «legyet lassan, néhány óra alatt lehűtjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított Zixoryn-ciklodextrin komplex fehér színű, csaknem íztelen, porszerű anyag, amely jói préselhető, a belőie készített tabletta vízben rövid idő alatt szétesik, az emésztőtraktusban a komplexből a hatóanyag szabaddá válik és jó hatásfokkal felszívódik. A komplexből továbbá szuszpenziós szirup is készíthető. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 46 g (35,7 mmól) ß-ciklod?xtrint (víztartalma : 11,8%) 750 ml víz és 200 ml etanol elegyében 50 °C hőmérsékleten feloldunk. A kapott, 50 °C hőmérsékletű oldathoz 1 óra alatt lassan hozzácsöpögtetjük 6,0 g (21,4 mmól) Zixoryn 50 rn! etnnollal készített oldatát. Ezután az elegye t állandó keverés közben 6 óra alatt, egyenletes sebességgel 10 °C-ra hűtjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. Ily módon 46 g Zixoryn-(ß-ciklodextrin) komplexet kapunk fehér por alakjában, amelynek Zixoryn-tartalma 12,7 sú!y%, nedvességtartalma 9,7%, határozott, jellemző olvadásponttal nem rendelkezik. A komplex Zixoryn-tartaímát oiy módon határozzuk meg, hogy a termék 25 .ng-ját 50 ml 50%-os vizes ciánéiban feloldjuk, majd 50%-os vizes ctanoüal szemben 264 nrn hullámhosszon fotometráljuk. A Zixoryn-tartalrnnt kalibrációs görbe segítségével állapítjuk meg. Annak bizonyítására, hogy a kapott termek valóban komplex, az aiábbi vizsgálatokat végeztük. Röntgen-diffrakciós vizsgálatok A tennék röntgendiffrakciós porfelvétellel kapott jellegzetes reflexiós csúcsait 20 szögértékek esetén lehet megfigyelni, ezeket az alábbi 1. táblázatban adjuk meg, az aláhúzott számok a legintenzívebb csúcsokat jelentik. 1. táblázat ß-ciklodextrin ß-ciklodextrin-Zixoryn komplex 20 20 4— j-6d> M 8,8 6,9 9J 11,0 10,6 UA 2 ß-ciklodextrin ß-cikiodextrin-Zixoryn komplex 20 20 12,3 16,8 14,6 17,0 15,3 17,4 16,1 17,9 17,1 19,2 17,7 19,9 18,0 20,7 13,9 21,9 19,5 23,7 20,8 21,4 A fenti táblázatban szereplő adatok a ß-ciklodextrin-Zixoryn komplex esetében a ß-ciklodextrintöl eltérő kri-.tályszerkezetet bizonyítanak. Tekintve, hogy a komplexbe zárt molekula folyékony halmazállapotú, az eltérő kristályszerkezet a komplexképzés tényét támasztja aiá. Termőimiitikai vizsgálatok A differenciál scanning kalorimetriás, illetőleg termődén vatográfiás vizsgálatok jellegzetes különbségeket mutattak a Zixoryn-ß-ciklodextrin komplex, illetve a Zyxoryn és a ß-ciklodextrin keverék között. Maga a Zixoryn 175 °C-on teljes mértékben elpárolog, a differenciál scanning kalorimetriás görbe endoterm csúcsot mutat. A fizikai keverék 100 °C alatt elveszíti a cikiodestrin kristályvíztartalmát, majd 142 :C-os csúccsal jellemezve a hatóanyagtartalmát. Maga a ciklodextrin 270 =C-on indul bomlásnak és 300 °C-on éles endoterm folyamat észlelhető, amely a ß-ciklodextrin bomlás közbeni megolvadására utal. A komplexből a hatóanyag csax a ciklodextrin bomlásával egyidejűleg szabadul fel. Tömegspektrometriás vizsgálat A komplexképződést összehasonlító íömegspektrometriás vizsgálattal igazolóak. A komplex tömegspektrumának idő-, illetve hőmérséklet-függése erősen különbözik a Zixoryn, illetve a Zixoryn és a ß-ciklodextrin fizikai keverékétől. A Zixoryn a vizsgálat során 120 'C-on párolgóit el. A ß-ciklodextrin esetében a bomlástermékek körülbelül 240 °C-on párologtak el. A tömegspektrum adatait a 2. táblázat tartalmazza (MS—902, 70 eV, direkt adagolás: 240 °C). 2. táblázat ß-Ciklodextrin tömegspektruma m/s I/o 191 3,0 173 3,2 163 4,6 145 12 127 14 97 24 85 14 73 60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
