179753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású citosztatikus gyógyszer készítmények előállítására
15 17975.5 16 illetőleg 20 mg/kg adriamicinnel és 100 mg/kg TML-glutamáttal; a kontroli-csoportok csak ugyanilyen adag adriamicint kaptak. 50 napi megfigyelés után a 10 mg/kg adriamicin+ 100 mg/kg TML-glutamát adaggal, valamint a 15 mg/kg adriamicin +100 mg/kg TML-glutamát adaggal kezeltek közül 6—6 egér maradt életben, az ugyanilyen adag adriamicinnel (TML-glutamát nélkül) kezeltek közül 2—2 egér élt. A kezeletlen, valamint a 20 mg/kg adriamicinnel kezelt állatok (TML-glutamát kombinációban vagy anélkül) valamennyien elpusztultak. Vizsgáltuk továbbá a citosztatikus, de ismerten neurotoxikus hatású bisz-indol-típusú vinka-alkaloidok, a vinkrisztin, vinblasztin és N-formil-leurozin esetében e szerek és a TML-só kombinációjának a neurotoxikusságot csökkentő hatását; a vizsgálatokat a neurotoxikus hatásra különösen érzékeny csirkéken végeztük. 15—15 egyhetes Hunnia-hibrid csirkét csak 1 mg/kg vinkrisztinnel, 10 mg/kg vinblasztinnal, illetőleg 10 mg/kg N-formil-leurozinnal, további 15—15 ugyanilyen csirkét pedig ugyanilyen mennyiségű hatóanyagokkal és ezzel egyidejűleg 100 mg/kg TML-monoglutamáttal kezeltünk; a beadás minden esetben i.p. injekcióban történt. A beadás után figyeltük az állatok elhullását; a kezelést követő 15 napon belül a csak vinkrisztinnel, vinblasztinnal, illetőleg N-formil-leurozinnal kezelt valamennyi állat elhullott, míg a citosztatikus szer és TML-glu kombinációval kezelt összes csirke életben maradt és tünetmentes volt. Megismételtük a fenti kísérletet azonos körülmények között 5 mg/kg vinkrisztinnel önmagában, illetőleg 100 mg/kg TML-monoglutamát egyidejű alkalmazásával is. Ebben az esetben már a beadást követő 72 órán belül valamennyi csupán vinkrisztinnel kezelt állat elhullott, míg a vinkrisztin és TML-monoglutamát kombinációjával kezelt csoportból 5 állat véglegesen túlélte a kezelés k övetkezményei t. A találmány szerinti gyógyszerkombinációk tehát csökkentik a citosztatikumok toxikusságát és káros mellékhatásait, így elsősorban a csontvelőkárosodást és ily módon lehetőséget adnak a citosztatikum adagjának emelésére is. A citosztatikus komponensnek a TML-sóhoz viszonyított mennyiségi aránya az alkalmazott citosztatikus hatóanyag természetétől, illetőleg szokásos terápiás adagjának nagyságától függ. Az NE-trimetillizin-só, előnyösen L-Ns-trimetillizin-monoglutamát egyszeri adagja 5 mg és 100 mg között, előnyösen 20—50 mg/kg lehet; a citosztatikus hatóanyagok szokásos terápiás adagjai: ritroszulfánum : 20—30 mg (naponta egyszer), ciklofoszfamid : 50—500, esetleg 1000 mg (hetenként egyszer), vinkrisztin, vinblasztin vagy N-formil-leurozin: 0,5— 1,0—2,5 mg (hetenként egyszer), adriamicin: 10—50 mg (napi adag). A találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmény adagolási egységei tehát 20—500 mg, előnyösen 50— 100 mg TML-só, előnyösen L-TML-monoglutamát mellett az alkalmazott citosztatikum szokásos terápiás adagjának megfelelő mennyiségét, célszerűen 0,5—1,0, esetleg 2,5 mg vinkrisztint, vinblasztint vagy N-formil-leurozint, vagy 20—30 mg ritroszulfánumot vagy 50— 500, esetleg 1000 mg ciklofoszfamidct, illetőleg 0,2— 1,0 mg adriamicint tartalmazhatnak. így tehát a találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmény például 1 súlyrész ritroszulfánum vagy ciklofoszfamid vagy adriamicin, vagy pedig 0,01 súlyrész vinkrisztin vagy vinblasztin vagy N-formil-leurozin vagy ezek gyógyászati célra alkalmas sója mellett előnyösen 0,5—10 súlyrész TML-sót tartalmazhat a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és/vagy segédanyagok kíséretében. Megjegyzendő azonban, hogy a megadott adagolási értékek nem képeznek abszolút határokat ; a kezelendő beteg állapotától, a kezelés módjától, a beadás gyakoriságától és egyéb, az orvos által mérlegelendő körülményektől függően a szükséghez képest a fent megadottaknál kisebb vagy nagyobb hatóanyag-mennyiségeket tartalmazó adagolási egységek is alkalmazhatók. A találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre sem az alkalmazandó citosztatikus hatóanyagok, sem az összetételi arányok tekintetében nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 500 mg TML-monoglutamátot, 500 mg N,N-bisz(2- -k!ór-etil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazo-foszforin-2-amin-2-oxidot (ciklofoszfamid) és 200 mg fehérjementesített zselatint injekció céljaira alkalmas desztillált vízben oldunk. A 35,0 ml-re beállított térfogatú oldatot aszeptikus körülmények között szűréssel baktériummentesítjük. A steril oldatból 3,5—3,5 ml adagokat töltünk steril 10 g-os üvegekbe, majd az üvegek tartalmát —60 °C hőmérsékleten történő 20 órai fagyasztás után —45 c'C-on, 25 mmHg vákuumban liofilizáljuk, + 20 ’C-on történő 10 órai utószárítással. A liofilizálási művelet befejezése után az üvegeket steril gumidugóval lezárjuk és alumínium kupakkal kupakoljuk. Az így előállított készítmény gumidugós szárazampullánként 50 mg TML-monoglutamátot, 50 mg ciklofoszfamidot és 20 mg zselatint tartalmaz liofilizált állapotban. Az injekciók beadása előtt az üveg tartalmát 10 ml injekció céljaira alkalmas steril desztillált vízben vagy izotóniás nátrium-klorid- vagy glükózoldatban oldjuk. 2. példa 500 mg TML-monoglutamátot, 300 mg l,4-di-(2-metilszulfoniloxi-etilamino)-l,4-didezoxi-eritrit-dimetilszulfonátot (ritroszulfánum) és 400 mg zselatint injekció céljaira alkalmas desztillált vízben oldunk és a 10,0 ml térfogatra beállított oldatot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább, azzal az eltéréssel, hogy 1—1 ml oldatot töltünk a liofilizálandó ampullákba. Az így kapott készítmény gumidugós szárazampullánként 50 mg TML-monoglutamátot, 30 mg ritroszulfánumot és 40 mg zselatint tartalmaz liofilizált állapotban. 3. példa 500 mg TML-monoglutamátot, 5 mg vinkrisztin-szulfátot és 200 mg zselatint injekció céljaira alkalmas vízben 10,0 ml térfogatra oldunk. A továbbiakban a 2. példában leírt módon járunk el. A készítmény gumidugós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
