179746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-oxazolidinek előállítására
9 179746 10 2. példa 6-klór-4-hidroxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán-4--karbonsav-imino-etilészter 273,0 g (0,97 mól) 6-klór-4-ciano-4-trimetilszililoxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán 2,0 liter etanollal elkészített telített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 40 percen át száraz hidrogénkloridot buborékoltatunk át az oldaton. Kismérvű felmelegedés következik be, mialatt a keverék homogenizálódik. Az elegyet 16 órán át 4 °C-on tartjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk; így egy félig szilárd anyagot kapunk, amelyet 3,8 liter kloroform és 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldat között megosztunk. A szerves réteget további 500 ml mennyiségű telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szilárd 6-klór-4-hidroxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán-4-karbonsav-imino-etilészterré pároljuk be. 193,0 g anyagot (78%) kapunk. Az éterrel való kavargatás 124—126 °C olvadásponttá anyagot szolgáltat. 3. példa 6-klór-spiro[4H-2,3-dihidro-benzopirán(4,5')--oxazolidin]-2 ',4 ’-dión 500 g (1,95 mól) 6-klór-4-hidroxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán-karbonsav-imino-etilészter és 400 g (3,96 mól) trietilamin 13 liter száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatán 1818 g (18,4 mól) foszgént vezetünk keresztül olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 27 °C alatt tartsuk. A keverést folytatjuk az átbuborékoltatás és az ezzel együttjáró csapadékképződés alatt. Az átbuborékoltatás befejezése után a hőmérsékletet 20 °C-ra engedjük csökkenni és ezt a hőmérsékletet tartjuk 48 órán át. Vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel Rf= =0,57-nél folt volt kimutatható, míg Rf=0,29-nél nem volt megfigyelhető folt (1:1 kloroform : etilacetát szilikagélen). Az Rf=0,29 foltot mutató anyag a kiindulási imino-észter, míg az Rf=0,57 foltot kiváltó anyag a 6. példa szerinti etoxi-oxazolin-2'-on közti termék. A keveréket ezután 13 liter zúzott jégre öntjük, kevertetés közben, mimellett foszgén és CO^ szabadul fel. A kétfázisú keveréket 1,7 liter 50%-os nátriumhidroxid-oldattal pH 7-re semlegesítjük. Ezután 248 g (2,0 mól) nátriumhidrokarbonátot adagolunk és a keveréket 16 órán át 20 °C-on kevertetjük. A terméket a következő extrakciós eljárással izoláljuk. 12 liter etilacetátot adunk a keverékhez és összerázás után elkülönítjük a vizes réteget. A szerves fázist kétszer mossuk, 12—12 liter 7%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. Az egyesített vizes rétegeket pH 1-re savanyítjuk, 10—15 °C-ra való hűtés közben, tömény sósav hozzáadásával. A vizes réteget háromszor extraháljuk 12—12 liter telített náíriumklorid-oldattal, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 392 g (79%) szilárd anyagot kapunk, op. 191—195 °C. Toluolból végzett átkristályosítással 196—198 °C olvadáspontú 6-klór-spiro[4H-2,3-dihidro-benzopirán(4,5')-oxazolidin]-2',- 4'-diont kapunk, Rf=0,44 (1: 1 kloroform : etilacetát kovasav-gélen). 4. példa 6-k!ór-spiro[4H-2,3-dihidro-benzopirán(4,5')-oxazolidin]-2',4'-dion 5,0 g (0,019 mól) 6-klór-4-hidroxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán-4-karbonsav-imino-etilészter és 3,7 g (0,023 mól) l,l'-karbonil-diimidazol (Aldrich) keverékét 5 ml dioxánban 16 órán át 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegy 1 óra múlva végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzése Rf=0,57 értékű foltot mutat (1: 1 kloroform : etilacetát kovasavgélen), amely a 6. példa szerinti etoxi-oxazolidin-2'-onnak felel meg. Lehűtés után az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk és kétszer mossuk 300—100 ml IN sósavval. A szerves réteget kétszer extraháljuk 100—100ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. A lúgos réteget 6N sósavval pH 1-re savanyítjuk és háromszor extraháljuk 100—100 ml etilacetáttal. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betároljuk. 1,20 g (25%) 189—191 °C olvadáspontú sziárd anyagot kapunk. A toluolból végzett átkristályodtás 192—193 °C olvadáspontú 6-klór-spiro(4H-2,3-dihidro-benzopirán-4,5')oxazolídin)-2',4'-diont eredményez. 5. példa 6-klór-spiro(4H-2,3-dihidro-benzopirán)4,5'(oxazolidin)-2',4'-dion 2,00 (2,82 mól) klórhangyasav-etilészter, 1,69 (1,56 mmól) 6-klór-4-hidroxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán-4- -karbonsav-imino-etilészter és 5 ml piridin keverékét 0 °C-on 1 órán át reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük fel és végül 4 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet a 3. példában leírt módon vákuumban betöményítjük és extraháljuk. 10%-os kitermeléssel 195—198 °C olvadáspontú 6-kIór-spiro(4H-2,3-dihidro-benzopirán)-4,5'(oxazolidin)-2',4,-diont kapunk. 6. példa 6-klőr-4'-etoxi-spiro(4H-2,3-dihidro-benzopirán)4,5'-(oxazolin)-2'-on 1,15 g (4,00 mmól) 6-klór-4-hidroxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán-4-karbonsav-imino-etilészter 60 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát 0 °C-ra hűtjük és kevertetés mellett 5 percen át foszgént vezetünk az oldatba. 30 perc múlva a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás elemzése új foltot mutat Rf=0,57-tel (1: 1 kloroform : etilacetát kovasavgélen), mimellett a kiindulási iminoészter nincs jelen. A keveréket 90 ml jeges vízre öntjük és kétszer extraháljuk 50—50 ml etilacetáttal. A szerves réteget kétszer mossuk 30—30 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,651 g olajat kapunk, amelyet alacsony hőmérsékleten éter-hexán-elegyből átkristályosítunk. 0,350 g (31%) 108— 110 °C olvadáspontú terméket kapunk. Ezt az etoxi-oxazolint az imino-észterből klórhangyasav-etilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
