179746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-oxazolidinek előállítására
7 179746 8 lamely rövidszénláncú alkil-analógjával reagáltatjuk egy háromértékű foszfort tartalmazó vegyület — amilyen egy triaril-foszfin, például a trifenil-foszfin — és egy karbonsav — például hangyasav vagy benzoesav — jelenlétében. A reakciót általában 0—150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre egy közömbös szét vés oldószerben, például tetrahidrofuránban. Ennek a reakciónak a terméke a megfelelő epimer 4-hidroxi-karboxamid észtere, azaz a 7 képletű karboxamid 4. helyzetben epimerizált hangyasav- vagy benzoesav-észtere. Az észter-csoportot ezután egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal való kezeléssel hidrolizáljuk, miközben a 7 képletű, a 4. helyzetben epimerizált 4-hidroxi-karboxamid keletkezik, amelynek konfigurációja tehát ellentétes a kiindulási rezolvált spiro-oxazolidin-dionéval. Az epimerizált 4- -hidroxi-karboxamidot ezután a kiindulási spiro-oxazoidin-dion epimerjévé alakítjuk át, az előzetesen a 7 képetű vegyület 6b képletű vegyületté való átalakításával kapcsolatban leirt módszerek segítségével. A fenti reakció-sorban bizonyos mértékű racemizáció következik be. A kívánt optikai izomert ekkor az előzőkben ismertetett rezolválási módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. A fenti módszer alkalmazásával a megfelelő epimerből előállíthatjuk az aldóz-reduktáz inhibitorként kitüntetett akdviíású spiro-oxazolidin-dion-izomert. így például a megfelelő d-izomerből előállítható a 6-klór-spiro[4H-2,3-díhídro-benzopirán(4,5')-oxazoIidin]-2',- 4'-dión és a 6,8-diklór-spiro[4H-2,3-dihidro-benzopirán(4,5')-oxazolidin]-2',4'-dion 1-izomerje. A találmány szerinti új spiro-oxazolidin-2,4-dionök aldóz-reduktáz inhibitorként használhatók és mint ilyenek terápiás értékűek a cukorbaj krónikus szövődményei (hályogok, szemideghártyagyengeség és ideggyengeség) kezelésében. A kezelés az ilyen állapotok megelőzésére vagy enyhítésére irányul. A vegyületek a kezelésre szorulónak a szokásos beviteli módokon, például orálisan vagy parenteral isan adhatók be. Ezeket a vegyületeket általában 1—500 mg/testsúly kg napi adagolásban visszük be a kezelendő egyén szervezetébe, előnyösen 1—25 mg/kg/nap dózisban. Az adagolásban azonban szükségképpen eltérések fordulhatnak elő attól függően, hogy milyen állapotban van a kezelendő beteg és melyik konkrét vegyületet alkalmazzuk. A megfelelő egyéni dózist minden esetben az orvos határozza meg. A vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt adagolhatjuk, egyszeri vagy többszörös adagban. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző nem-toxikus szerves oldószerek. A spiro-oxazolidin-2,4- -dion és a gyógyászatilag elfogadható vivőanyag összekeverésével előállított gyógyászati készítmények ezután könnyen bevihetők a szervezetbe, különböző adagolási formákban, például tabletta, por, pasztilla, szirup vagy injektálható oldat alakjában. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak. így az orális adagolás céljából különböző vivőanyagokat — amilyen például a nátriumcitrát, kalciumkarbonát és a kalciumfoszfát — alkalmazhatunk, különböző szétesést elősegítő szerekkel, például keményítővel (előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítővel), alginsawal és egyes komplex szilikátokkal, valamint kötőanyagokkal — amilyen a polivinilpirrolidon, szacharóz, zselatin és az akácgumi — együtt. Tablettázás céljából ezenkívül gyakran hasznosak a kenőanyagok, például a magnéziumsztearát, nátrium-laurilszulfát és a talkum. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként is alkalmazhatók kemény vagy lágy töltött zselatin kapszulákban. Erre a célra különösen alkalmas a laktóz (tejcukor) és a nagymolekulasúlyú pcilietilénglikolok. Ha orális bevitelhez vizes szuszpenziokra vagy elixírekre van szükség, az aktív komponenst különböző édesítőszerekkel vagy ízanyagokkal, színezőanyagokkal vagy festékekkel, kívánt esetben emuigeálóvagy szuszpendáló szerekkel, valamint hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek elegyével kombinálhatjuk. Parenterális bevitel céljából a spiro-oxazolidin-2,4- -dion szezámolajjal, mogyoróolajjal vagy vizes propilénglikollal elkészített oldatait alkalmazhatjuk. Ezek a vizes oldatok szükséges esetben megfelelően pufierolhatók és a cseppfolyós hígítót só vagy glukóz hozzáadásával először izotóniássá tesszük. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubk itán és intraperitoneális bevitelre. Az ilyen oldatokhoz szükséges steril vizes közegek a szakember számára jolis mert hagyományos módszerekkel könnyen előállíthatok. A spiro-oxazolidin-2,4-dion ezenkívül helyileg is bevihető, megfelelő szemészeti oldat alkalmazásával, amely a szembe csepegtethető. Az I képletű új vegyületeknek a cukorbaj krónikus szövődményeivel szemben mutatott aktivitása különböző szokásos biológiai vagy farmakológiai vizsgálatokkal határozható meg. Ilyen vizsgálatok például a következők: (1) az izolált aldóz-reduktáz aktivitásának gátlására vonatkozó képesség mérése; (2) a szorbitfcihalmozódás csökkentésére vagy gátlására irányuló képesség mérése síreptozotocines kezelés hatására az akut cukorbaj tüneteit mutató patkányok ülőidegében; (1) a már magasabb szorbit-szintek csökkentésére irányuló képesség mérése streptozotocines kezelés hatására az akut cukorbaj tüneteit mutató patkányok ülőidegéten és szemlencséjében; (4) a galsktit-képződés megelőzésére vagy gátlására irányuló képesség mérése akut r lódon magas galaktóz-vérszintet mutató patkányok szemlencséjében és (5) a hályog-képződés késleltetésére és a szemlencse átlátszatlansága súlyosságának csökkentésére irányuló képesség mérése ■ krónikusan magas *■ galaktóz-vérszintet mutató patkányokban. Megfelelő I ísérleti eljárásokat ír le a 3 821 383 sz. amerikai szabadalmi leírás és az abban idézett hivatkozások. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. Magától értetődő azonban, hogy a találmány nem korlátozódik e példák konkrét részleteire. 1. példa 6-klór-4-ciano-4-trimetiIszililoxi-4H-2,3-dihidro-benzopirán 20,0 g (0,11 mól) 6-klór-4H-2,3-dihidro-benzopirán-4-on (Aldrich), 13,0 g (0,13 mól) trimetíl-szilil-cíanid i.Silar) és 0,2 g cinkjodid keverékét 50 ml éterben 18 órán át kevertetjük. Az oldatot aktív szénnel (Darco) szintelenítjük, szűrjük és vákuumban narancssárga olajjá pároljuk be, amelyből pentán hozzáadására 26,4 g .84%) kristályos 6-klór-4-ciano-4-trimetilszililoxi-4H-2,3-dihidro-benzopirání kapunk ; cp. 67—69 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
