179746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-oxazolidinek előállítására
» reakcióelegyből. Általában előnyben részesítjük azonban azt a megoldást, hogy a 4 képletű vegyiiletet közvetlenül a 6a képletű vegyületté alakítsuk, az 5 képletű közti termék elkülönítése nélkül. A 4-hidroxi-4-karboximjdát foszgénnel reagál tatható egy bázis, például trietilamin vagy egy trialkilamin jelenlétében, amelynek alkil-csoportjai 1—4 szénatomosak, közömbös szerves oldószerbien, például egy éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dimctoximetánban vagy dioxánban. — 10—(-10 C közötti hőmérsékleten buborékoltatjuk át a reakcióelegyen, 15—75 percen át és az oldatot erőteljesen kevertetjük, 20—50 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten 12—48 órán át, amikor főtermékként az 5 képletű spiro-oxazolin-2-on keletkezik. Ez a közti termék azután a kívánt 6a képletű spiro-oxazolidin-2,4-dionná alakítható például úgy, hogy —10—(-10 °C hőmérsékleten további 15—70 percen át foszgént adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 12—48 órán át kevertetjük. Egy másik megoldás szerint egy alkálifém-karbonátot, például kálium- vagy nátriumkarbonátot vagy ammóniumkarbonátot adunk az 5 képletű közti termék oldatához és 15—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 6—24 órán át kevertetjük a kívánt spiro-oxazolidin-2,4-dion előállítására. A kívánt spiro-oxazolidin-2,4-dion előállítható a 4 képletű 4-hidroxi-4-karboximidátból is, egy halogén-hangyasav-alkilészterrel való reagáltatással, amelyben az alkil-csoport 1—4 szénatomos. Az előnyben részesített reagens a kiór-hangyasav-etilészter. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a 4 képletű közti terméket a klórhangyasav-alkiiészíerrel közömbös oldószerben, például piridinben kevertetjük —10----hl5 C hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 °C-on 30 perc — 2 óra közötti időn át, majd az oldatot magasabb hőmérsékletre, 50—150 3C-ra, előnyösen 90—120 °C-ra, például a piridin visszafolyatási hőmérsékletére melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2—6 órán át. Kívánt esetben az 5 képletű spiro-oxazolin-2-on közti termék a kiindulási reakcióelegyből azután különíthető el, miután az oldatot aránylag rövidebb időn át, például kb. 1 órán át melegítettük. A spiro-oxazolidin-2,4-dionok oly módon is előállíthatok a 4 képletű közti termékből, hogy azt 1,1'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A reakciót általában 50 —;150 °C hőmérsékleten, előnyösen 80—110 °C-on hajtjuk végre, oldószer nélkül vagy közömbös szerves oldószerben — például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban vagy dimetiléterben — 12—36 órán át. Kívánt esetben az 5 képletű spiro-oxazolin-2-on közti termék úgy állítható elő, hogy a reakcióelegyet csupán aránylag rövid időn, például 30—90 percen át melegítjük. Bizonyos helyettesített I általános képletű spiro-oxazoiidin-2,4-dionok előállítására rendelkezésre áll egy másik módszer, amelyet a B) reakcióvázlaton mutatunk be. A B) vázlat szerint a kiindulási anyag egy lb képletű keton, amely képletben R[, R3 és X a fenti meghatározásnak felel meg. Az első lépés vagya 2b képletű 4-ciano-4-trimetil-szililoxi-származék, vagy a 3b képletű ciánhidrin képzése, azoknak a reakciókörülményeknek és reagenseknek az alkalmazásával, amelyeket az la képletű vegyület 2a és 3a képletű vegyületté való átalakításával kapcsolatban leírtunk. A 2b és a 3b képletű közti 5 termékeket savval — például tömény sósavval vagy kérsavval való kezeléssel alakítjuk át a 7 képletű áruiddá, vizes oldatban, 0—3Ö °C hőmérsékleten. A reakció például úgy végezhető, hogy száraz sósavat buborékol- 5 tatunk át a 2b vagy 3b képletű vegyület tömény sósavas oldatán 0—5 °C közötti hőmérsékleten 5-—30 percen át, majd 6—24 órán át 15—30 °C-on kevertetjük az elegyet. /V 7 képletű amid oly módon alakítható át a kívánt 10 spiro-oxazolidin-2,4-dionná (6b képletű vegyület), hogy egy dialkilkarbonáttal, például dietilkarbonáttal reagáltatjuk, egy alkálifém-alkoholát, például nátrium-terc-butilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében egy 1—6 szénatomos normál alkoholban, például n-butanolban 15 mint oldószerben. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az elegyet 12—72 órán át 70—150 °C, előnyösen 103—125 °C hőmérsékleten tartjuk. A 7 képletű amid átalakítható a kívánt spiro-oxazolidin-2,4-dionná ugyancsak oly módon, hogy klórhangya- 20 saz-etilészterrel reagáltatjuk, a Stoughton által leírthoz (JACS 63, 2376, 1941) hasonló eljárásokkal. A fent leírt módon előállított I általános képletű spiro-o\azolidin-2,4-dionok könnyen, hagyományos módon különíthetők el a reakcióelegyből, például az oldószer 25 el ávolításával, a maradék éterrel és kloroformmal végzett extrakciójával és toluolbó! vagy egy hasonló szerves oldószerből való átkristályosítással. Magától értetődik, hogy a találmány szerinti új spiro-r xazol idi n-2,4-dionck egy aszimmetria-centrummal ren- 30 dHkeznek és így az optikai izoméria jelenségét mutatják. A fent leírt eljárással előállított racém spiro-oxazolidin-1,4-dion kívánt esetben a szokásos rezolváló módszerekkel a d- és az 1-izomerré választható szét. Például cinkonidin használható a (+) izomerrel szelektíve képe- 35 zetí addukt előállítására, amilyen példáu! a 6-któr-;piro-[4H-2,3-dihidro-benzopirán(4,5')oxazolidin]-2',4'-dion (+) izomerje. A (+) izomer ezután könnyen kinyerhető az elkülönített adduktból, például egy ásványi sivval, így sósavval való kezeléssel, és egy megfelelő 40 szerves oldószerrel, például etilacetáttai végzett extrakcióval. A (—) izomer ugyancsak kinyerhető az anyalúgtól, a szelektíven a (+) izomerrel képezett addukt eltávolítása után. A (—) izomer előállítható oly módon is, hogy adduktot képezünk 1-amfetaminnal, majd az 45 í dduktot savval reagáltatjuk a szabad izomer kinyerésére. A 6-klór-spiro[4N-2,3-dihidro-benzopirán(4,5')-oxa;olidin]-2',-4'-dion és a 6,8-diklór-spiro[4H-2,3-dihidio-benzopirán(4,5')-oxazolidin]-2',4'-dion 1-izomerje (azaz a negatív optikai forgatású izomerek) különösen 50 érdekesek mint aldóz-reduktáz gátló vegyületek. Kívánt esetben akár egy d-, akár egy 1-konfigurációjú optikai izomer megfelelő epimerjévé alakítható át az \. K. Bose (Tetrahedron Letters 1973, 1619) által leírthoz hasonló módszerekkel. így a fent leírt rezolválási 55 nódszerrel kapott optikai izomert először egy bázissal — így egy alkálifém-hidroxiddal mint amilyen a nátrium- vagy a káliumhidroxid — kezeljük 0—100 °C hőmérsékleten oldószerben, például vízben, egy alkoholban, egy éterben — például dioxánban — vagy ezek 60 elegyében. A spiro-oxazolidin-diont es által ugyanolyan konfigurációjú prekurzor 4-hidroxi-karboxamiddá alakítjuk (7 képletű vegyület a B) reakcióvázlaton), mint amilyen a kiindulási spiro-oxazolidin-dion. Ezt a 7 képletű karboxamidot ezután egy dialkil-azo-dikarboxi- 65 lattal (például dietil-azo-dikarboxiláttal) vagy ennek va-6 179746 3
