179745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftálazin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

179745

16

XII általános képlet

Példa-Y

és a kapcsolási hely a piperidin öcs oportboz

Izolált forma op.

Elemzési eredmény %

szám

CC)

számított

mért

45.

—oconhch3

hidroklorid—víz (2/1)

C=52,l

C=51,8

4-helyzet

184—187

H= 6,2 N=14,3

H= 6,0 N=13,9

46.

—OCONHCH2.(feniI)

szabad bázis

C=65,4

C=65,6

4-helyzet

160—162

H= 6,2 N=13,3

H= 6,3 N=13,4

47.

—OCONH. (fenil)

szabad bázis—víz (4/1)

C=64,0

C=63,9

4-helyzet

186—189

H= 6,0 N=13,6

H= 5,9 N= 13,7

48.

—OCONH. (3-piridil)

szabad bázis

C=61,6

C=61,0

4-helyzet

213—215

H= 5,7 N=17,l

H= 5,7 N=17,2

49.

—OCONHCH2CH3

szabad bázis

C=60,0

C=60,8

3-helyzet

167—169

H= 6,7 N=15,6

H= 6,9 N=15,5

50. példa

1 -(4-Acetoxi-piperidino)-6,7-dimet oxi-f tálazin-oxalá t

(6. reakcióvázlat)

A 2. példa eljárása szerint előállított 1,45 g l-(4- -hidroxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-ftálazint, 1,5 g cc< tsavanhidridet és 12 ml ecetsavat 90 °C hőmérsékleten 17 óra hosszat melegítünk. A lehűtött oldatot ezután 20 ml vízzel hígítjuk, nátrium-karbonáttal 10 pH-ra 35 meglúgosítjuk és 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk.

A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sötét olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (töltet 30x2,0 cm), és növekvő százalékban (30%-ig) 40 metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az oszlopról 15 (egyenként 100 ml-es) frakciót veszünk le, a 11 —

13. frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 60 ml éterrel eldörzsöljük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet éterben oldott 45 oxálsawal 4 pH-ra beállítjuk. A kicsapódott géíes oxalátsót etanolból átkristályosítva, 120 mg rózsaszínű kristályos 1 -(4-acetoxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-ftálaz n-monooxalátot kapunk, olvadáspont: 212—213 °C.

Elemzési eredmény C17H21N304.C2H204 képletre: számított: C=54,2%; H=5,5%; N=10,0%; mért: C=54,1%; H=5,5%; N= 9,9%.

51. példa

6,7-Dimetoxi-l-[4-(2-hidroxi-propil)-piperidino]-ftálazin

(7. reakcióvázlat)

1 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(2-acetoxi-propil)-piperidiro]-ftálazint 5 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml etanollal 90 °C hőmérsékleten 30 óra hosszat melcgí- 65

25 tünk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 25 ml vízben szuszpendáljuk, és 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot 20 ml vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a nyers olajos terméket 20 ml éterrel eldörzsöljük, mely 30 megszilárdul. A szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítva 400 mg 6,7-dimetoxi-l-[4-(2-hidroxi-propil)-piperidinoj-ftálazint kapunk, olvadáspont: 154— 156 °C.

Elemzési eredmény Ci8H25N303 képletre:

számított: C=65,2%; H=7,6%; N=12,7%; mért: C=65,2%; H=7,6%; N=12,6%.

52. példa

6,7-Dimetoxi-l-[4-acetonil-piperidino]-ftáIazin-hidroklorid

(8. reakcióvázlat)

1,7 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(2-hidroxi-propil)-piperidino]-ftálazint keverés közben 3,5 g króm(VI)-oxid (50 mesh), 90 ml szárított metilén-klorid és 5,5 g szárított piridin 50 elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat nitrogénáramban keverjük, majd nagy feleslegben tömény ammóniaoldatot adunk hozzá és további 2 óra hosszat keverjük. A szuszpendált krómsó eltávolítása céljából a szerves fázist szilikagéllel töltött'rövid oszlopon átenged- 55 jük, majd 0,5 cm szénréteggel bevont „Hyflo” (márkanév) tölteten leszűrjük. A tiszta oldatot vákuumban bepárolva, az oxidált terméket szalmasárga olajként kapjuk, melyet kevés etil-acetátban oldunk, és a hidrokloridsó kicsapására, éteres hidrogén-klorid-oldattal 60 kezeljük. A sót etanolból átkristályosítva 0,5 g 6,7-dimetoxi-l-[4-acetonil-piperidino]-ftálazin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 213—214 °C.

Elemzési eredmény C^H^NjOj.HCl képlettel: számított: C=59,l%; H=6,6%; N=ll,5%; mért: C=58,4%; H=6,7%; N=ll,2%.

8