179745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftálazin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

179745

14

Az oxalátsó előállításához a maradékot meleg etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátban újból feloldjuk és az oldatot etil-acetátban oldott oxálsavval 4 pH-ra megsavanyítjuk. A képződött szilárd anyagot szűrjük, és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így 1,0 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-acetamido)-piperidino]-ftálazin-monooxalát-víz-et kapunk, olvadáspont: 211—214 °C. Elemzési eredmény :

C1SH24N40; : C2H204 : —H20

képletre :

számított: C=54,7%; H=5,l%; N = 12,7%; mért: C=54,8%; H=6,l%; N = 12,9°/í.

Elemzési eredmény C19H2í,N40.C2H204 képletre:

számított: C=54,3%; H=6,l%; N=12,l%; mért: C=54,5%; H=6,5%; N=12,5%.

43. példa

10

15

A 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-benziloxikarbonil-N-metil-amino)-piperidino]-ftálazin-hidroklorid-víz|Tl-et, olvadj

dáspont 235 °C, az előző példához hasonlóan, benzil-(klór-formiát) és 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-amino)-piperidinoj-ftálazin, majd éteres hidrogén-klorid alkalmazásával állítjuk elő.

1

Elemzési eredmény C24H28N404. HC1.—H20 képletre :

41. példa

számított: C=59,8%; H=6,3%; N=ll,6%; mért: C = 59,5%; H=6,2%; N=ll,2%.

A 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-n-butiramido)-piperidino]-ftálazin-hidroklorid-víz|yj-et az előző példához

hasonló módon, ecetsav helyett n-vajsavanhidrid alkalmazásával állítjuk elő. Olvadáspont: 110—111 °C.

Elemzési eredmény C20H28N4O3.HCl.— H2O képletre:

számított: C=57,5%; H=7,2%; N=13,4%; mért: C=57,3%; H=7,0%; N=13,7%.

42. példa

6,7-Dimftoxi-l-[4-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-piperidinoj-ftálazin-oxalát

(4. reakcióvázlat)

1,0 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-amino)-piperidino]-ftálazin, 0,9 ml trietil-amin és 20 ml szárított kloroform oldatához keverés közben, 5 °C hőmérsékleten, lassan, 0,36 g etil-(klór-formiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszai keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció nem ment teljesen végbe, ezért a reakcióelegyhez további 0,45 ml trietil-amint és 200 mg etil-(klór-formiát)-ot adunk szobahőmérsékleten, és a keverést további 72 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 15 ml 2 N sósavval kirázzuk, a kloroformos fázist 20 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradék sárga olajos anyagot kevés éterben oldjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot újból kevés etil-acetátban oldjuk és etil-acetátban oldott oxálsavval 4 pH-ra megsavanyítjuk. A halványsárga oxalátsót leszűrjük, és előbb etanolból, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Az eljárással 540 mg

6,7-dimetoxi-l-[4-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-piperidinoj-ftálazin-monooxalátot kapunk, olvadáspont; 206—209 °C.

25 44. példa

6,7-Dimetoxi-l-{4-[N-(n-propil)-karbamoiloxi]-piperidinoj-ftálazin-hidrok lórid ^ (5. reakcióvázlat)

0,81 g 6,7-dimetoxi-l-[4-hidroxi-piperidino]-ftálazint, 0,83 g n-propil-izocianátot, 0,4 ml trietil-amint és 20 ml vízmentes kloroformot vissza folyatás közben 10 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 15 ml vízzel kirázzuk és elválasztjuk. A kloroformos fázist 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot kevés kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk (töltet 3 x 27

4C . , rr

cm). Az eluálást fokozatosan növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó (10%-ig) kloroformmal végezzük. Az első 800 ml eluátumot elöntjük, majd 14x70 ml-es frakciókat veszünk le. A megfelelő frakciókat vékony^ réteg-kromatográfia szerint külön vesszük, egyesítjük és " vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot kevés etil-acetátban oldjuk, 30 ml éterrel hígítjuk, és hidrogén-kloriddal telített etanollal 3 pH-ra megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és acetonitrilról átkristályosítjuk, így 0,32 g 6,7-dimetoxi-l-{4-[N-(n-propil)^ -karbamoiloxi]-piperidino}-ftálazin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 175—180 °C.

Elemzési eredmény C19H26N404.HC1 képletre:

5í számított: C=55,5%; H=6,6%; N=13,6%; mért': C=55,3%; H=6,5%; N=13,8%.

45—49. példák

A 44. példához hasonlóan, l-(3- vagy 4-hidroxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-ftálazin'oól és megfelelő izocianát- 6í ból kiindulva a következő ftálazinokat állítjuk elő.

7