179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
13 179744 14 így 18,6 g sárga színű habszerü anyagot kapunk, amely diizopropiiéterből kristályosítva 6,85 g tisztított terméket szolgáltat, amelynek olvadáspontja 157,5—-160 °C. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,41 (3H) s, 2,70 (2H) m, 2,36 (6H) s és 2,10 (3H) s. A másik epimert, amely a nyers habszerű anyagban 20—25% mennyiségben van jelen, az anyalúgok fokozatos betöményítésével és szűrésével nyerhetjük ki. 12. példa ll-Acetil-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin 50 g 1 l-acetil-4''-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin és 53 g ammóniumacetát 500 ml metanollal készített, —10 °C hőmérsékletre hűtött, kevert szuszpenziójához 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 3,7 g 85%-os nátriumciano-bórhidrid 200 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át hidegen keverjük, majd 2,5 liter víz és 1 liter kloroform elegyébe öntjük. Az elegy pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 7,2-ről 9,5-re állítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal egyszer mossuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. A termék kloroformos oldatát 2,5 pH- értéken 1,5 liter vízzel kezeljük, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 2,5-ről 7,5-re, majd 8,25-re állítjuk, ezután etilacetáttal extraháljuk az oldatot. Ezeket az extraktumokat eldobjuk, és végül a pH-í 9,9-re növeljük. A vizes fázist 2x825 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 23,9 g terméket kapunk habszerű anyag alakjában. IVTMR-spektrum (5, CDCI3): 3,41 (3H) s, 2,70 (2H) m, 2,36 (6H) s és 2,10 (3H) s. 13. példa 4"-Dezoxi-4"-amíno-oleandomicin 20 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4''-oxo-oleandomicin 125 ml metanollal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 21,2 g ammóniumacetáttai kezeljük. A keletkező oldatot jégfürdőben lehűtjük, és 1,26 g nátriumcianobórhidriddel kezeljük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 600 ml víz és 600 ml dietiléter elegyébe öntjük, pH-ját 8,3-ról 7,5-re állítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat félretesszük és a vizes fázis pH-ját 8,25-re beállítjuk. Az ilyen pH- értéken készített dietiléteres és etilacetátos extraktumokat szintén félretesszük, és a pH-t 9,9 -re növeljük. A dietiléteres és etilacetátos extraktumokat ezen a pH-értéken egyesítjük, egymást követően vízzel egy alkalommal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az utóbbiakat 9,9 pH- értéken habszerű anyaggá betöményítjük, és 160 g sziiikagélen kromatografáljuk, futtatószerként és kezdeti eluálószerként kloroformot használunk. 11 darab, 12 ml térfogatú frakció összegyűjtése után az eluálószert 5% metanol és 95% kloroform elegyére cseréljük. A 370. frakció után az eluálószert 10% metanol és 90% kloroform elegyére, és a 440. frakció után 15% metanol és 85% kloroform elegyére cseréljük. A 85—260. frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk, így 2,44 g kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (8, CDC13): 5,56 (IH) m, 3,36 (3H) s, 2,9 (2H) m és 2,26 (6H) s. 14. példa ..........., ____ 4*-Dezo^i-4*-ammo-oleffidpmicin ...... 300 mg 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-amino-oíeandomicíh 25 ml metanollal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, így 286 mg kívánt terméket kapunk fehér színű habszerű anyag alakjában. MMR-spektrum (8, CDC13): 5,56 (1H) m, 3,36 (3H) s, 2,90 (2H) m és 2,26 (6H) s. 15. példa ll-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin 2,15 g 1 l-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin és 2,31 g ammóniumacetát 15 ml metanollal készített oldatát 20 °C-ra hűtjük, és 136 mg nátriumcianobórhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml víz és 60 ml dietiléter elegyébe öntjük, és az elegy pH-ját 8,1-ről 7,5-re állítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és eldobjuk, a vizes fázis pH-ját 8,0-ra növeljük. Az elegyhez friss étert adunk, a vizes fázist kirázzuk és a szerves fázist eldobjuk. Ezután a pH-t 8,5-re állítjuk, és az eljárást megismételjük. Végül a pH-t 10,0-ra állítjuk, és az elegyhez 60 ml etilacetátot adunk. A vizes fázist eldobjuk, és az etilacetátos fázist 60 ml friss vízzel kezeljük. A vizes fázis pH-ját n vizes sósav-oldattal 6,Ö-ra állítjuk, és az etilacetátos fázist eldobjuk. A vizes fázist egymást követően 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 és 8,5 pH-értéken etilacetáttal (60 ml) extraháljuk, és a szerves extraktumokat félretesszük. Végül a pH-t 10,0-ra emeljük, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A 8,0, 8,5 és 10,0 pH-értéken kirázott extraktumokat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük. így 585 mg terméket kapunk fehér színű habszerű anyag alakjában, amely a 4"-epimer-párt tartalmazza. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,38 és 3,35 (3H) s szingulett, 2,31 és 2,28 (6H) 2 színgulett és 2,03 (3H). 16. példa 8,8a-Dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin 1,86 g 8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin és 2,1 ammóniumacetát 10 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 126 mg nátriumcianobórhidridet. Egy óra múlva a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 60 ml víz és 60 ml dietiléter ele-5 10 15 20 25 20 25 <"0 Z5 50 55 60 65 7
