179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
15 179744 16 gyébe öntjük, és pH-ját 7,5-re állítjuk. Az éteres fázist eldobjuk, a vizes fázist egymás után 8,0-ra, majd 8,5 pH- értékre állítjuk, mindkét pH-érték beállítása után éterrel extraháljuk. Végül a vizes fázis pH-ját 10,0-ra állítjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumhoz friss vizet adunk, és pH-ját 6,0-ra állítjuk. Az etilacetátos fázist eldobjuk, a vizes fázist pedig egymást követően 6,5, 7,0, 8,0, 8,5 és 10,0 pH-értékre állítjuk. A vizes fázist minden egyes pH-beállítás után etilacetáttal extraháljuk. A 7,5, 8,0 és 10,0 pH-értéken készített etilacetátos extraktumokat egyesítjük, és habszerű anyaggá betöményítjük. Ezt etilacetátban feloldjuk, és 5,5 pH-értéken friss vízzel extraháljuk. A savas vizes fázist egymást követően újra 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 és 10,0 pH-értékre állítjuk, és minden egyes pH-beállítás után dietiléterrel extraháljuk. A 7,5, 8,0 és 10,0 pH-értékeken készített éteres extraktumokat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 166 mg kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (8, CDC13): 5,48 (1H) m, 3,40 (3H) s és 2,30 (6H) s. 17. példa 1 l-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4'-amino-oleandomicin 5,0 g ll-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin és 5,2 g ammóniumacetát 30 ml metanollal készített és 20 °C-ra hűtött oldatához 300 mg nátriumcianobórhidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 120 ml víz és 120 ml dietiléter elegyébe öntjük. A vizes fázis pH-ját egymást követően 7,5, 8,0, 8,5 és 10,0 értékre állítjuk, és minden egyes pH-beállítás után etilacetáttal extraháljuk. A 10,0 pH-értéken kapott végső szerves extraktumot vízzel kezeljük, és pH-ját 6-ra állítjuk. A vizes fázist újra a fenti módon kezeljük, pH-ját 7,0, 7,5, 8,0, 8,5 és 10,0 értékre állítjuk, és a pH-beállítás után etilacetáttal extraháljuk. A 8,0, 8,5 és 10,0 pH-értéken kapott etilacetátos extraktumokat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük. így 1,5 g kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,38 (3H)s, 2,30 (6H) s, 2,05 (3H) s és 0,65 (4H) m. 18. példa 11,2'-Diacetil-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin 1 g, izopropanollal mosott Raney-nikkel 25 ml, 250 mg, ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4''-oxo-oleandomicin-0-acetiloximot tartalmazó izopropanollal készített szuszpenzióját éjszakán át hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten rázzuk 3,5 att kezdeti nyomáson. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. így 201 mg kívánt terméket kapunk. A 201 mg terméket egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 ml metanolban, így 11-acetil-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicint kapunk, amely azonos all. példa termékével. 19. példa 1 l-Acetil-4"-dezoxi-4',-dimetilamino-oleandomicin 2 g I l-acetil-4”-dezoxi-4"-amino-oleandomicint, 1 g, 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet és 2,06 ml formaldehid-oldatot hozzáadunk 40 ml metanolhoz, és a reakcióelegyet éjszakán át hidrogén atmoszférában rázzuk 3,5 att kezdeti nyomáson. Ezután a kimerült katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó terméket (1,97 g) 40 g szifikagélen kromatografáljuk, kezdeti eluensként kloroformot használunk. A 25. frakció után, ahol a frakciók 650—650 cseppből állnak, az eluenst 3% metanolt tartalmazó kloroformra cseréljük. A 36—150. frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban betöményítjük. így 704 mg kívánt terméket kapunk fehér színű habszerű anyag alakjában. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,33 (3H) s, 2,63 (2H) m, 2,30 (12H) s és 2,10 (3H) s. A) előállítás 2'-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin la 2'-Acetil-8,8a-dezoxi-o!eandomicin 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikba bemérünk 10 g cinkport és 1 g higany(II)kloridot. Miután azokat jól összekevertük, 25 ml n sósav-oldatot adagolunk a lombikba, és az elegyet 15 percen át erőteljesen keverjük. A vizes felülúszót eltávolítjuk, és újra 25 ml n sósav-oldatot adagolunk be, és a lombikot széndioxid atmoszféra alá helyezzük. 50 g krómtriklorid 65 ml n sósav-oldattal készített, leszűrt oldatát gyorsan hozzáadjuk a cinkamalgámhoz. Az elegyet egy órán át széndioxid atmoszférában keverjük, ezalatt az idő alatt világoskék szín fejlődik ki, ami a króm(II)klorid jelenlétét mutatja. A keverést egy óra múlva abbahagyjuk, és a cinkamalgámot a lombik fenekére hagyjuk leülepedni. Mechanikus keverővei ellátott, 600 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikra szerelt csepegtetőtölcsérbe 29,2 g 2'-acetil-oleandomicin 200 ml acetonnal és 100 ml vízzel készített oldatát helyezzük. A lombikba széndioxid atmoszférában, keverés közben beadagoljuk a 2'-acetil-oleandomicin oldatát és az előzőleg előállított króm(II)klorid-oldatot. Az oldatokat egyidejűleg adagoljuk olyan sebességgel, hogy az adagolás ugyanabban az időpontban fejeződjön be. Az adagolás körülbelül 12 percet vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet 35 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk hozzá, és a keverést 15 percen át folytatjuk. Ezután az etilacetátos fázist elválasztjuk és 80 ml vízzel mossuk. Ezután az etilacetátot elválasztjuk, a vizes extraktumokat egyesítjük, és 100 ml friss etilacetáttal mossuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes mosófolyadékokat egyesítjük, és 75 g nátriumkloriddal kezeljük. Az elváló további etilacetát mennyiséget leszívjuk, és egyesítjük a többi etilacetátos extraktummal. Az egyesített etilacetátos extraktumokhoz vizet adunk, és az elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 8,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal, végül vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az 5 10 15 20 25 39 35 40 45 ;o iS 60 65 8
