179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
11 179744 12 a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 10,6 g nyersterméket kapunk habszerű anyag alakjában. A nyersterméket kloroformban feloldjuk, és szilikagél oszlopra visszük. Miután 3 liter kloroform keresztülment az oszlopon, a terméket kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Automatikus frakció-gyűjtő segítségével 800 cseppes frakciókat szedünk. Az 50—56., 57—62., 63—69. és 70—80. frakciókat öszszegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 2,9 g tiszta terméket kapunk. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,55 (3H) s, 2,31 (6H) s és 2,05 (3H) s. 6. példa 1 l-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin 400 mg ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin 10 ml metanollal készített oldatát éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. így 270 mg kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (8, CDCI3): 3,46 (3H) s, 2,26 (6H) s, 2,03 (3H) s és 0,56 (4H) m. 7. példa 1 l,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin Nitrogén gázbevezetőcsővel ellátott száraz lombikba bemérünk 18 ml metüéndikloridot és 1,97 ml dimeíilszulfoxidot, ezután a keletkező oldatot —60 °C hőmérsékletre hűtjük. Fokozatosan hozzáadunk 3,9 ml trifluorecetsavanhidridet, és a keverést 10 percen át folytatjuk a megadott alacsony hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet —70 °C-ra hűtjük, és 5,34 g ll,2'-diacetii-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-oleandomicint adunk hozzá 27 ml metiléndikloridban cseppenként olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen —50 °C fölé. Miután a reakcióelegy —70 °C hőmérsékletre visszahűlt, 9,69 ml trietilamint adunk hozzá, és a hűtést 10 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk — 10 C-ra melegedni, majd 75 ml vízbe öntjük. Az elegy pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk be, és a metiléndikloridot elválasztjuk. A szerves fázist ezt követően 2x30 ml vízzel, majd 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 6,2 g terméket kapunk, amely nyomnyi mennyiségű szennyeződésektől eltekintve azonos a cím szerinti vegyülettel. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,50 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,06 (6H) s és 0,58 (4H) m. 8. példa 1 l-Acctil-4"-dezoxi-4"-oxo-olcandomicin-oxim 500 mg ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oIeandomicin-oxim 100 ml metanollal készített oldatát 72 órán át keverjük' szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keletkező habszerű anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 372 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 184—186 °C. MMR-spektrum (8, CDC!3): 3,30 (3H) s, 2,66 (2H) m, 2,36 (6H) s és 2,10 (3H) s. 9. példa ll,2'-Diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-0--metiloxim 1,25 g metoxiamin-hidrokloridot és 2,5 g ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicint beadagolunk 50 ml víz és 50 ml metanol elegyébe, és a keletkező reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, és az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, majd n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 2,4 g kívánt terméket kapunk fehér színű habszerű anyag alakjában. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,88 (3H) s, 3,26 (3H) s, 2,56 (2H) m, 2,30 (6H) s és 2,06 (6H) s. 10. példa 11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-0-metiloxim 90 mg 1 l,2'-diacetil-S,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4''-dezoxi-4"-oxo-o!eandomicin és 45 g metoxiamin-hidroklorid 2 ml vízzel és 2 ml metanollal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, és az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, majd n vizes nátriumhidroxi-oldattai 9,5-re állítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és betöményítjük. így 89,2 mg kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (8, CDC13): 5,56 (3H) s, 3,33 (1,5H) s, 3,26 (1,5H) s, 2,28 (6H) s, 2,06 (6H) s és 0,56 (4H) m. 11. példa ll-Acetil-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin 10,0 g, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén 100 ml metanollal készített szuszpenziójához 21,2 g ammóniumacetátot adunk, és a keletkező szuszpenziót 20 g ll-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin 100 ml ugyanolyan oldószerrel készített oldatával kezeljük. A szuszpenziót szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában 3,5 atí kezdeti nyomáson rázzuk. Másfél óra múlva a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet keverés közben hozzáadjuk 1200 ml víz és 500 ml kloroform elegyéhez. Az elegy pH-ját 6,4-ről 4,5-re állítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist további 500 ml kloroformmal extraháljuk, majd 500 ml etilacetáttal kezeljük, és pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal újra extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. 5 10 15 20 75 70 75 40 45 50 55 (0 f5 6
