179713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
3 179713 4 csoport hidrolízisét előnyösen 0 Ca és -f 10 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen +5 C '-on hajthatjuk végre. Az észtercsoport hidrolízise előnyösen elvégezhető enzimatikusan észteráz enzimek, pl. Rhizopus oryzae lipáz [160 109. Isz. magyar szabadalmi leírás] felhasználásával is. A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoport és az észtercsoport eltávolításának sorrendjét felcseréljük. Amennyiben az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit kívánjuk előállítani, célszerűen úgy járunk el, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoport és kívánt esetben az észtercsoport eltávolítását követően kapott, szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet oldatban valamely szervetlen vagy szerves savval, esetleg azok megfelelő oldószerekkel készült oldatával hozzuk kölcsönhatásba, és a keletkező savaddíciós sót önmagában ismert módon elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló XII általános képletű vegyületek is újak. Előállításuk célszerűen az alábbi szintézis úton történhet: Valamely II képletű p-nitrokarbobenzoxi-norleucint — ahol az aszimmetriás szénatom S vagy R konfigurációjú lehet — klórhangyasav alkilészterre! reagáltatjuk, a kapott III képletű vegyesanhidrid származékot diazometánnal reagáltatjuk, a kapott IV képletű l-diazo-2-oxo-3-p-nitrokarbobenzoxamido-heptán származékot sósavval reagáltatjuk, a kapott V képletű l-klór-2-oxo-3- -p-nitrokarbobenzoxamino-heptánt VI általános képletű tríszubsztituált foszfinnal — ahol X alkil- vagy ariicsoportot jelent — reagáltatjuk, a kapott VII általános képletű foszfóniumklorid-származékot — ahol X jelentése a fenti — alkálifémhidroxiddal reagáltatjuk, a kapott VIII általános képletű foszforán származékot — ahol X jelentése a fenti — IX általános képletű la-(6-karbalkoxi -2 -hexenil) -2 ß -formil -ciklopentán -3a, 5« -diói -diaciláttal — ahol Y rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoportot, míg Z rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — reagáltatjuk, a kapott X általános képletű 9a,11a-diaciloxi-15-oxo-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-alkilészter származékot — ahol a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú, továbbá Y és Z jelentése a fenti — alkálifémbórhidriddel redukáljuk, a kapott XI általános képletű 9a,1 la-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-alkilészter és a 9a,lla-diaciloxi-15(R)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-alkilészter származékokat — ahol Y és Z jelentése a fenti —elválasztjuk, majd p-toluolszulfonsavval metanolos közegben hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló XII általános képletű vegyületek szintézisénél kulcsvegyületként optikailag aktív la-(6-karbalkoxi-2- -hexenil)-2[}-formi!-ciklopentán-3a,5a-diol diacilát származékokat célszerű alkalmazni. E vegyületek előnyösen állíthatók elő az ismert [Tetrahedron Letters 4639 (1976)] (—)3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-la-ecetsav-y-laktonból az alábbi reakcióúton: A 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-la-ecetsav-y-laktont diizobutilalumíniumhidriddel redukálják, a kapott 3a,5a-dihidroxi-2ß(tritil-oximetil)-ciklopentän-la-acetaldehid-y-laktolt 4-karboxi-butiliden-trifenil-foszforánnal reagáltatják, a kapott la-(6-karboxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-cíklopentán-3a,5a-diolt észterezik, a kapott la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-cik1opentán-3a,5a-dio!t valamely alifás vagy aromás karbonsavból készített savkloriddal vagy savanhidriddel acilezik, a kapott la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-tritiloximetil)-ciklopentán-3a,5a-diol-diaci|átot szerves vagy szervetlen savval reagáltatják, végül a kapott la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-hidroximetil-ciklopentän-3a,5a-dioI-diacilátot oxidálják [T/20132 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés.] Az la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentán-3a,5a-diol-diacilátok előnyös kiindulási anyagok a 3-hidroxi-l-transz-okteniI oldalláncban szerkezeti módosításokat tartalmazó prosztaglandin-származékok előállítására, mert ezekből a prosztaglandin-szintézis befejező fázisában levő intermedierekből az oldallánc kialakításához szükséges Wittig-reagens változtatásával viszonylag egyszerűen szintetizálhatok különböző prosztaglandin analógok. A találmányi bejelentésünkben ismertetett prosztaglandin-származékok előállításához szükséges Wittig-reagensek S- és R-norleucinból az alábbi reakcióúton állíthatók elő: A 9a,1 la,15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13- -t'ansz-prosztadiénsavak (I, Z=H) előállítása során először norleucinból p-nitrokarbobenzoxi-származékot készítünk ismert módon [D. T. Gish és F. H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75, 950 (1953)]. A p-nitrokarbobenzoxi-S-norleucinból tetrahidrofurános közegben N-metilmorfolin jelenlétében, moláris mennyiségben adagolt klórhangyasavizobutilészterrel, - 15 C’-on vegyesanhidrid-származékot képezünk. A reakció során kiválik az N-metilmorfolin-klórhidrát. A csapadékos elegyhez feleslegben éteres diazometán oldatot csepegtetünk, majd —15 C°-on 3 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután a diazometán hatására keletkező diazoketon-származékot tartalmazó reakcióelegybe —15 C°-on sósavgázt vezetünk, így 1- -klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-heptánhoz jutunk. Az l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-heptánt diklórmetános közegben, forráshőmérsékleten tri-n-butilfoszfinnal, illetve trifenil-foszfinnal reagáltatjuk. A kapott foszfóniumsókból a Wittig-reagensként alkalmazott foszforán-származékokat alkálifémhidroxid oldat hozzáadásával szabadítjuk fel. Az la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2 ß-formil-ciklopentán-3a,5a-diol-diacilátokat 2 mól 3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-2-oxo-heptilidén-tri-n-butil-foszforánnal reagáltatjuk tetrahidrofurános közegben 3 órán át. A reakció során keletkező9a,l la-diaciloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-alkilészter származékot az ugyancsak a reakció során képződött tri-n-butil-foszfinoxidtól és a feleslegben visszamaradt 3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-2-oxo-heptilidén-tri-n-butil-foszforántól előnyösen szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával választjuk el. A 9a,1 la-diaciloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido -5 -cisz, 13 -transz -prosztadiénsav -alkilészter származékot alkálifémbórhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel redukálva 9a,lla-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-alkilészter és 9a,lla-diaciloxi-15(R)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-alkilészter származékok — amelyek a 15-ös szénatom konfigurációjában különböznek egymástól — keverékéhez jutunk. A két diasztereomert előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
