179713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1978. XII. 29. (GO—1434) Módosítási elsőbbsége : 1981. VII. 31. (11678/81) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja : 1982. IV. 28. HIVATAL Megjelent: 1984. II. 29. 179713 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 ^ Szabadalmi Tár. 'ÍÍÍÍAJOONA *-• Feltalálók: Szabadalmas: dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök 35% Gyógyszerkutató Intézet, Budapest dr. Tóth Sarudy Éva oki. vegyész 35% dr. Cseh György orvos 15% Barta István oki. vegyész 6% Horváth Gyula oki. vegyész 5% dr. Méhesfalvi Csabáné oki. vegyész Budapest 4% Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képletű, új 16- -amino-prosztaglandin-származékok — ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Z hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilesoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására. Ismeretes, hogy a természetes prosztaglandinok a szervezetben gyorsan metabolizálódnak, és ennek következtében elvesztik biológiai aktivitásukat. A metabolizáció első lépése rendszerint a prosztaglandin 15-ös hidroxilcsoportjának 15-oxo-csoporttá való enzimatikus dehidrogénezése. Ismeretes, hogy a 15-ös szénatomon, illetve annak környezetében végzett kémiai módosításokkal a természetes prosztaglandinok olyan származékait sikerült előállítani, melyeket a 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz enzim nem képes átalakítani. Ezek közül a származékok közül gyógyászatilag értékesnek bizonyultak a 15-ös, illetve 16-os szénatomon metilcsoportot tartalmazó származékok, melyek a természetes prosztaglandinoknál tartósabb és szelektívebb hatást mutattak [G. L. Bundy és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sei. 180, 76 (1971; M. Hayashi és munkatársai: J. Org. Chem. 38, 1250 (1973); B. J. Magerlein és munkatársai: Prostaglandins 4, 143 (1973)]. A találmány célja a prosztaglandinok új, 16-aminoszármazékainak előállítása. A találmány tárgya eljárás I általános képletű 16- -amino-prosztaglandin-származékok — ahol a 15-ös szénatom és 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Z hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, 2 amely abban áll, hogy valamely XII általános képletű 9a, 1 la,15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5- -cisz,13-transz-prosztadiénsav származék — ahol a 15-ös és 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, 5 és Z rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — észter csoportját és p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportját tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, azzal a megkötéssel, hogy olyan I általános képletű vegyületek esetén, ahol Z rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, csak a p-nitrokarbo- 10 benzoxi-védőcsoportot távolítjuk el, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási 15 módja szerint úgy járunk el, hogy valamely XII általános képletű 9a,1 la,15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav származék, ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Z jelentése a fenti, p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportját ecetsavban cinkporral eltávolítjuk, majd a kapott 9a,1 la,15-trihidroxi-16-amino-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsav-észter származék észter csoportját kívánt esetben rövidszénláncú alkanol, célszerűen metanol víz elegyben valamely alkálifémhidroxiddal, 25 célszerűen lítiumhidroxiddal hidrolizáljuk, majd a termék izoelektromos pontjáig savas kezelésnek vetjük alá. Az elkülönített terméket kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. A cink-ecetsavas redukciót — 5 C° és +10 C° közötti hőmérsékle- 30 ten, célszerűen 0 C°-on előnyös végrehajtani. Az észter-20 179713
