179711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxazolinidon- származékok előállítására
13 179711 14 mint 0,28 g porított száraz nátrium-acetát 70 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 10 °C-on 3,20 g bróm és 10 ml jégecet efegyét csepegtetjük. Előbb a szterin oldatba megy, majd néhány perc után sárga anyag válik ki. A reakcióelegyet 1/2 óra után 900 ml jeges vízre öntjük, majd rövid állás után a csapadékot leszívatjuk. A nuccsnedves anyagot 100 ml jégecetben felvesszük, és a szuszpenziót 60 C-ra melegítjük. Ehhez keverés közben 6,56 g 2 mól kristályvizet tartalmazó nátrium-bikromát 20 ml jégecetes — előzőleg 80°-ra melegített — oldatát adjuk. A keletkező sötét oldatot 60 °C-on fél órát keverjük, majd lehűlés után 800 ml jeges vízre öntjük. A kivált kristályos anyagot leszívatjuk és vízzel mossuk. Ezt a 9,5 g nyers dibróm-ketont 100 ml dimetilformamidban 9,5 g lítium-bormiddal .és 9,5 g lítium-karbonáttal keverés közben 1,5 órát forraljuk, majd a nyersterméket jeges vízre öntve szűréssel, különítjük el. Etilacetátból csontszenes derítéssel kristályosítva 4,32 g androszta-4,6-dién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t kapunk. Op.: 212 °C; —21°, c=0,5, kloroform. A termék azonos a 9a példa szerint előállított anyaggal. 10. példa Androszta-l ,4-dién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] ,jj,L8 g, a 3. példa szerint előállított androszt-4-én-3- -on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-meti!-oxazolidin)]-t 36 ml szára^ dioxánban 1,54 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinopnal 40 órát forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadéktól az oldatot megszűrjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 70 ml diklórmetánban oldjuk, és 5x10 ml l°/0-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 3x10 ml vízzel extraháljuk. A szárított diklórmetános oldatot szilikagélen átfolyatjuk, majd bepároljuk. Az 1,5 g sárga kristályos terméket etilacetátból 2-szer átkristályosítjuk, és így 0,62 g tiszta termékhez jutunk. Op.: 246 °C; [a]“: 0°, c=0,5, kloroform. 7.al1aaino1 : 243 mu. 11. példa AndrQszta-l,4,6-trién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 4,28 g, az 1. példa szerint előállított 36-hidroxi-androszt-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazo!idin)]-t 8,15 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal 120 ml száraz dioxánban 80 órát forralunk. A reakcióelegyet a 10. példa szerint dolgozzuk fel, de a nyerstermék diklórmetános oldatát semleges alumínium-oxidon csurgatjuk át. A terméket etilacetátból kristályosítjuk. Hozam: 0,90 g; op.: 223—224 °C; [a]“: -44=, c=0,5, kloroform. 7.®“”°’: 298 mij., 255 ma, 221 mu. 12. példa 13p-Eti!-3-meíoxi-gona-2,5(10)-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] aj 44,0 g 13[3-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17-on, valamint 118,8 g trimetilszulfónium-jodid 660 ml száraz dimetilformamidos szuszpenziójához keverés közben fél óra alatt 22 ’C-on 137,2 g kálium-tere-butilátot adagolunl. 2 óra reakcióidő után a reakcióelegyet 5 1 jeges vízre öntjük, a kivált fehér kristályos anyagot szűrjük és vízzel mossuk. A szárított nyersterméket kétszeres mennyiségű metanollal felforraljuk és melegen szűrjük, így 43,1 g 13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-di0n-17S-spiro-oxiránhoz jutunk: op.: 183 °C. Analitikai célra a terméket 30-szoros mennyiségű etilacetátból kristályosítjuk át. Op.: 187—189 °C; [a£°: +106°, c=0,5, kloroform. b; 30 g 13[}-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17S-spiro-oxiránból 90 ml cseppfolyós metilaminnal és 3 g p-to!uolszulfonsav katalizátor alkalmazásával az 1 a példa szerint eljárva 26 g 13ß-etil-3-metoxi-17a-meti!aminorretil-gona-2,5(10)-dién-17p-olt állítunk elő. Egy analitik ű mintát etilacetátból kristályosítunk át. Op.: 188— 189 C: [a]TM: +67°, c=0,5,kloroform. ej 13,5 g 13ß-etiI-3-metoxi-17a-metiIaminometil-gona-dién-l 7 ß-olt száraz kloroformban az 1 b példa szerint, piroszénsav-dietil-észterrel reagáltatunk, és a terméket metanolból átkristályosítva N-etoxikarboniI-13ß-etil-3- -meioxi-17a-metilaminometil-gona-2,5(10)-dién-17 ß-olt állítunk elő. Hozam: 11,0 g, op.: 137 °C; [a]“: +25°, c=C,5, kloroform. dy 1,04 g N-etoxikarbonil-13ß-etiI-3-metoxi-17a-metilaminometil-gona-2,5(10)-dién-17 ß-olt 15 ml danáiban — melyben előzőleg 0,50 g kálium-hidroxidot oldottunk — 1 órát forralunk. A reakcióelegyet az le példa szerint dolgozzuk fel, és a terméket etilacetátból kristályosítjuk. Tly módon 0,60 g 13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5- (!0)-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidint)]kapunk. Op.: 207 "C; [a]£,°: +17°, c=0,5, kloroform. ej 0,94 g, az a) bekezdésben leírtak szerint előállított 13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-oxiränt 4,2 c N-metil-uretánban 0,35 g kálium-terc-butilát jelenlétében 3 órát 130 C-on keverünk. A reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált kristályos anyagot leszívatjuk, majd vízzel mossuk. A terméket etilacetátból kristályosítjuk át. Hozam: 0,60 g címszerinti termék; op.: 206—7 ’C; [oOd : +16,7°, c=0,5, kloroform. f) 18,5 g, a b) bekezdésben leírtak szerint előállított 13ß-etil-3-metoxi-17<x-metilaminometil-gona-2,5(10)-dién-17 3-olt 190 ml száraz dietilkarbonátban 6,0 g kálium-terc-butilát jelenlétében 3 órát 160 ’C-on keverünk. A re ikcióelegyei bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk és vízzel mossuk. A nyers 13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-di6n-17[S-spiro-5'-(2’-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t etilacetátból kristályosítva 15,0 g tiszta, címszerinti terméket kapunk. Op.: 207—8 °C: [a]g>: -f 17,6°, c=0,5, kloroform. A 12d, e) és f) példák szerint előállított anyagok keve ékolvadáspontja nem mutat depressziót. 13 példa 13 ß-Etil-3-mctoxi-gona-2,5( 10)-dién -17[S-spiro-5 '-(2 '-OXO-3 '-etil-oxazolidin)] a) A 12b példával analóg módon állítjuk elő a 13ß-etil-3-metoxi-17a-eti!aminometil-gona-2,5(10)-dién-17ß olt. Op.: 186 °C; [oc]q°: +60°, c=0,5, kloroform. bj 6,15 g 138-etil-3-metoxi-17a-etilaminometil-gona-2,5('0)-dien-17ß-ol-böl a 12/ példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, majd a nyersterméket előbb etilacetáíból, majd metanolból átkristályosítva 4,37 g 133-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
