179711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxazolinidon- származékok előállítására
9 179711 10 idejű kezelés milyen mértékű súlynövekedést eredményez. Ezt az értéket 100-ból kivonva, kapjuk meg a gátlást %-ban. Vizsgálataink szerint a Spironolacton 5,0—10,0 mg/ 2 hét/állat dózisokban 32,5%, ill. 50,6% gátlást okozott. A találmány szerinti vegyületek az alkalmazott dózisban gátlást, azaz antiandrogén hatást nem mutattak (lásd: II. táblázat). II. táblázat A. vegyület neve Dózis: s. c. 1 mg/2 í hét/ állat Vesicula seminalis súlya, °/o +stím. %, —gátlás Tesztoszteronpropionát 0,3 100 Spironolacton 5,0 67,5-32,5 10,0 49,4-50,6 Androszta-4,6-dién-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) 5,0 98,6-1,4 Ösztr-4-én-3-on-17S-spiro-5 '-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) 5,0 113,0 + 13,0 13 ß-Etil-gon-5( 10)-én-3-on- l7S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-meti 1-oxazolidin) 5,0 114,0 + 14,0 13ß-Etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17S-spiro-5'-[2'-oxo-3'-(1 "-cisz-propenil)-oxazolidin] 5,0 112,5 + 12,5 13 ß-Etil-3-metoximino-gon-4- -én-17S-spiro-5 ’-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin) 5,0 115,0 + 15,0 ÁUatszám: csoportonként 8—10 egér. b) 12,35 g 17a-metilaminometil-androszt-5-én- 3 ß. 17ß-diol 130 ml száraz diklórmetános szuszpenziójához keverés közben lassan 11,8 ml dietil-pirokarbonátc t adagolunk. A pezsgés elülte után az oldatot 5 3 órát vízfürdőn melegítjük, majd bepároljuk. A kristályos maradékot 1: 1 arányú hideg metanol-izopropiléter-keverékkel szűrőre visszük, és a 13,7 g' nyers N-etox ikarbonil-17a-metilaminometil-androszt-5-én- 3ß,l7 ß-diolt metanolból átkristályosítjuk. Op.: 161 10 °C; [a]“ : —68°, c=0,5 kloroform. c) 16,77 g N-etoxikarbonil-17a-metiIaminometil-androszt-5en-3ß,17 ß-diolt 1 g fémnátriumból és 180 ml etanolból készített nátrium-etilát-oldatban vízfürdőn 1 órát melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a 15 maradékot vízzel szűrőre visszük. Ily módon 14,11 g nyers androszt-5-én-3 ß-ol-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t kapunk. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítva: op.: 213 °C; [«]“: —116°, c=0,5, kloroform. cl) A c) bekezdésben leírtakhoz hasonlóan járunk el, de nátrium-etilát helyett etanolban oldott káliumhidroxidot használunk. 25 2. példa 3[}-Etoxikarboniloxi-androszt-5-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 30 1,66 g, la példa szerint előállított 17<x-metilaminometil-androszt-5-én-3fi,17 ß-diolt 16 ml dietilkarbonátban 0,40 g kálium-terc-butilát jelenlétében 2,5 órán át 160"-on keverünk. A reakcióelegyet kb. 1/3 térfogatra betöményítjük, majd vízre öntjük. Az 1,80 g nyerstermé- 35 két 20 ml metanolból kristályosítjuk, és így 1,43 g tiszta terméket kapunk. Op.: 190 °C; [a]|°: —92°, c=0,5, kloroform. A találmány szerinti eljárással előállítható szteroid- 40 származékok új spiroszerkezetű diuretikumok, melyek könnyen hozzáférhető alapanyagokból egyszerű reakciókkal és jó termeléssel, kevésszámú reakciólépésben állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemlél- 45 tetik. 1. példa 3f)-Hidroxi-androszt-5-én-l7[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] a) 31,9 g androszt-5-én-3 fi-ol-17S-spiro-oxiránt [D. N. Kirk, M. A. Wilson: J. Chem Soc. (C) 422 (1971)] 3,19 g p-toluolszulfonsavval elkeverünk, és 110 ml cseppfolyós metilaminnal bombacsőbe zárva 16 órán át 135 °C-on melegítjük. A bombacső kinyitása és a metilamin-felesleg elpárolgása után a maradékot vízzel szűrőre visszük és semlegesre mossuk. A száraz nyersterméket 1200 ml etilacetátban melegen feloldjuk, majd az oldatot kb. 250 ml térfogatra bepároljuk, és 250 ml n. hexánt adunk hozzá. Lehűlés után 29,37 g 17a-metilaminometil-androszt-5-én-3S,17ß-diolt szűrünk ki. Op.: 197— 198 °C; [<x]f? : —85°, c=0,5, kloroform. 3. példa Andro >zt-4-én-3-on-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazotidin)] a) 9,0 g, az 1. példa szerint előállított androszt-5-én-3 ß-ol-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t és 10,2 g a'umínium-izopropilátot 52 ml c. hexanonnal 200 ml száraz toluolban 13 órát forralunk, majd a lehűlt reakcióelegyet 3x50 ml 5%-os sósavval, 15 ml vízzel, 50 15 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és újra vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, majd a kristályos anyagot szűrőn izopropil-éterrel rr ossuk. A nyersterméket etilacetátból átkris- 55 tályosítva 4,2 g tiszta anyagot kapunk. Op.: 189 °C; [aló : +44°, c=0,5, kloroform. Ha a terméket metanolból izopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk át, az olvadáspont 148 °C. b) 2,03 g N-etoxikarbonil-17a-metilaminometil-and- 60 roszt-5-én 3ß,17ß-diolt 5,2 ml c-hexanonnal és 2,04 g alumínium-izopropiláttal 30 ml száraz toluolban 7 órát forralunk. A reakcióelegyet 5%-os sósavval extraháljuk, majd a szerves fázist telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre rázzuk, és szá- 65 rítás után bepároljuk. Az olajos maradék izopropil-5
