179686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(index-1 lent)-glükofuranozid-6-il-N3-nitrozo-karbamid-származékok előállítására
5 179686 6 san, mint orálisan és rektálisan adagolhatok, és a farmakológiái hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtától, életkortól és individuális állapottól, valamint az alkalmazási módtól. Az új gyógyszerkészítmények kb. 10‘%-tól kb. 95/ó-ig terjedő, előnyösen 20%-tól 90%-ig terjedő hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például dózisegység alakban, mint drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák alakjában szerelhetők ki. E gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, például konvencionális keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárással állítjuk elő. Alkalmas hordozóanyagok különösen az olyan töltőanyagok, mint cukor, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfát, például trikalciumfoszfát vagy kalciumhidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, mint keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, nátriumkarboxi-metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, mint a fentnevezett keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy annak sója, mint nátriumalginát, segédanyagok, melyek elsősorban folyást szabályozó és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomornedvnek ellenálló bevonattal látjuk el. E célra többek között koncentrált, adott esetben arabgumit, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmazó cukoroldatokat, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat vagy gyomornedvnek ellenálló bevonatként alkalmas cellulózszármazékok, mint acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékek vagy pigmensek adhatók például a hatóanyagok azonosítása vagy a különböző hatóanyagdózisok jelölése céljából. Az alábbi példák a fentiekben leírt találmányt szemléltetik; azt azonban terjedelmében nem korlátozzák. A hőfokértékek alatt Celsius-fokok értendők. 1. példa 60,7 g etil-3,5-di-0-metil-6-dezoxi-6-(3-metilureido)-a-D-glükofuranozid 500 ml vízzel és 15 ml jégecettel készült 0°-ra hűtött oldatát 15 perc alatt cseppenként 15,8 g nátriumnitrit 80 ml vízzel készült oldatához adjuk, az elegyet egy órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket leszívatjuk, kevés jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Az anyalúgot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával kovaföldön metilénklorid-etilacetát (85 ; 15) oldószereleggyel tisztítjuk, a kristályos terméket az első krisztalizátummal egyesítjük, és éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Az etil-3,5-di-0- -metil-6-dezoxi-6-(3-metil-3-nitrozoureido)-a-D-glükofuranozid 90 C° hőmérsékleten olvad; kovaföld vékonyréteg lemezeken metilénklorid/metanol (15 : 1) rendszerben az Rrérték 0,45; [z-Id = +43° ± 1° (kloroform, c= 1,465). A kiindulási anyag a következő módon állítható elő: 207 g 3,5-di-0-metiI-l,2-0-izopropilidén-x-D-glükofuranóz 600 ml abszolút píridinnel készült oldatához keverés közben és külső hűtés mellett 45 perc alatt cseppenként 67 ml metánszulfonsavkloridot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és további 15 perc alatt a piridin túlnyomó részét lepároljuk. A maradékot éterben vesszük fel, az éteres oldatot vízzel, jéghideg 2 N sósavval, vízzel, telített nátriumhidrokarbonátoldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradék a 3,5-di-O-metil-l,2-0-izopropilidén-6-0-metil-a-D-glükofuranóz, melynek kovasavgél vékonyréteg-lemezen 85 : 15 arányú metilénklorid-etil-acetát oldószerelegyben Rf-értéke 0,35. Ennek a terméknek 240 g-ját 1700 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk, 142 g nátriumazidot és 170 ml vizet adunk hozzá, és 3 órán át 110°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben vesszük fel, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így sárgás olaj alakjában a 6-azido-6-dezoxi-3,5-di-0-metil-l,2-0-izopropilidén-a-D-gIükofuranózt kapjuk, melynek Rrértéke kovasavgél vékonyréteg-lemezen 85 : 15 arányú metilénklorid-etilacetát oldószerelegyben 0,61 és optikai forgatóképessége [a]°0 = —57° +1° (kloroform, c = 1,915). E vegyületnek 193 g-ját 3500 ml 1 N alkoholos sósavban 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószer fő mennyiségét vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterben vesszük fel, ezt az oldatot vízzel, telített nátriumhidrokarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott anomerelegyet oszlopkromatográfiával kovasavgélen metilénklorid-etilacetát 85 : 15 arányú elegyével elválasztjuk. Az etil-6-azido-6-dezoxi-3,5-di-0-metil-a-D-glükofuranozid Rf értéke kovasavgél vékonyréteg-lemezen metilénklorid-etilacetát 85 : 15 arányú elegyével 0,32 és optikai forgatóképessége [«]□ = -56"' ± 1° (kloroform, c=0,89). A megfelelő ß-glükofuranozid Rf értéke ugyanebben a rendszerben 0,11. 21,9 g etil-6-azido-6-dezoxi-3,5-di-0-metil-x-D-glükofuranozidot 200 ml etanolban 2 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukálunk. A katalizátor leszűrése és az alkohol ledesztillálása után sárgás olaj alakjában etil-6-amino-6-dezoxi-3,5-di-0-metil-a-D-glükofuranozidot kapunk. Ennek az olajnak 74,9 g-ját 550 ml etanolban készült oldatához egy óra alatt cseppenként 18,5 ml metilizocianát 60 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk be. A kapott etil-6- -dezoxi-3,6-di-0-metil-6-(3-metiluredio)-a-D-glükofuranozidot etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 144°, optikai forgatóképessége [a]“= =57° + 1° (kloroform, c= 1,134) és Rf értéke kovasavon metilénklorid/metanol 15:1 arányú elegyével 0,22. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C 65 3
