179676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-on-aminopropanol-származékai előállítására
11 179676 12 V. példa 6-(2,3-Epoxi-propoxi)-2,3,4,5-teírahidro-lH-l-benzazepin-2-on 5,3 g (0,03 mól) 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin-2-ont 5 ml epibrómhidrinnel és 4,5 g kálium-karbonáttal, 250 ml metil-izobutil-ketonban 48 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük, és a szüredéket a rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz csontszenet adunk és ciklohexánból átkristályosítjuk. 4,2 g (60%) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja: 121—123 °C. Példák a találmány szerinti vegyületek előállítására: 1. példa 6-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5--tetrahidro-1H-l-benzazepin-2-on 3,3 g (0,014 mól) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzazepin-2-ont feloldunk 400 ml n-propanolban, hozzáadunk 3 g izopropil-amint és 4—6 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. Ezután az oldószert és az amin-felesleget rotációs bepárlón ledesztilláljuk, kétszer metanollal kezeljük és ismét desztilláljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk (eluálószer: metanol). 1,65 g (39,9%) 6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja: 143—144 °C. 2. példa 6-(2-Hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5--tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidroklorid Az 1. példával analóg módon 9,4 g (0,04 mól) 6-(2,3- -epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l -benzazepin-2- -ont 5,8 g terc-butil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegyből a cím szerinti vegyületet etanol és aceton elegyéből éteres hidrogénkloriddal leválasztjuk, és a kivált csapadékot etanol/aceton/éter elegyéből átkristályosítjuk. 3,6 g (26,2%) 6-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 202 aC. 3. példa 6-(2-Hidroxi-3-szek-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5--tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidroklorid 1,7 g (0,007 mól) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és 2,5 g 2-amino-butánt az 1. példával analóg módon reagáltatunk, majd a 2. példával analóg módon előállítjuk a vegyület hidroklorid sóját. 1,05 g (42%) 6-(2-hidroxi-3-szek-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 177 3C. 4. példa 6-[2-Hidroxi-3-(3-meti!-1-butin-3-iI-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepin-2-on-hidroklorid 1,7 g (0,007 mól) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és 1,25 g 3-amino-3-metil-1-butint az 1. példával analóg módon reagáltatunk. 0,85 g (33%) 6-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 177 °C. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: 1. Tabletta aj I általános képletű hatóanyag 5 mg tejcukor 200 mg metil-cellulóz 15 mg kukoricakeményítő 50 mg talkum 11 mg magnézium-sztearát 4 mg 285 mg b) I általános képletű hatóanyag 10 mg tejcukor 188 mg Avicel 80 mg poüviasz 6000 20 mg magnézium-sztearát 2 mg 300 mg c) I általános képletű vegyület 10 mg polivinil-pirrolidon (átlagos mólsúly: 25 000) 210 mg polietiién-gliko! (átlagos mólsúly : 4000) 14 mg hidioxi-propil-metil-cellulóz 40 mg talkum 4 mg magnézium-sztearát 2 mg 280 mg A hatóanyagot a polivinil-pirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,0 mm lyukbőségű szitán átsajtoljuk és 50 ~C-on megszárítjuk. A granulátumot polietilén-glikollal (átlagos mólsúly: 4000), hidroxi-propil-metil-cellulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal keverjük össze, és egyenként 280 mg súlyú tablettákat sajtolunk belőle. 2. Drazsé I általános képletű vegyület 2,5 mg tejcukor 90,5 mg kukoricakeményítő 60,0 mg polivinil-pirrolidon 6,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg 160,0 mg A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral és a kukoricakeményítővel, majd a polivinil-pirrolidon 8%-os vizes oldatával egy 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk és egy 1,0 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át. A granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és drazsémagokat sajtolunk belőle. A drazsémagokat lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal a szokásos módon bevonjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
