179676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-on-aminopropanol-származékai előállítására
epibrómhidrinnel vagy l,2-dibróni-propanol-2-vel előnyösen egy éter és egy poláris, aprotikus oldószer, különösen tetrahidrofurán és hexametil-foszforíriamid elegyében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten vagy acctonban, az aceton forráspontján reagáltatjuk. Az I általános képletű vcgyületek előállíthatok úgy is, hogy egy 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont egy IV vagy V általános képletű vegyülettel rm ezekben a képletekben B és R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben sav- 10 megkötőszer jelenlétében, 40 és 120 C közötti hőmérsékleten, ismert módon alkilezünk. A reakció lejátszódhat például a 451 115 számú svájci szabadalmi leírásban vagy a 20 07 751 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett körülmények 15 között. A 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on alkílezését egy IV általános képletű vegyülettel, előnyösen savmegkötőszer, például alkálifém-hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -alkoholát vagy tercier, 20 szerves amin, előnyösen piridin vagy egy tercier alifás amin, például trimetil-amin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. Az alkálifémvegyületek közül különösen a nátrium- és a káliumvegyületek előnyösek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben al- 25 kalmazzuk. Alkalmazhatjuk például a kiindulási vegyület alkálisóját, így nátrium- vagy káliumsóját is. Adott esetben az alkilezést katalitikus mennyiségű amin jelenlétében végezhetjük. Az alkilezést célszerűen iners hígító- vagy oldószerben, 30 például 1—4 szenatomos alifás alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban; kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban, vagy metil-izobutil-ketonban; dialkil-formamidban, így dimetil-formamid- 35 ban vagydietil-formamidban;dimetil-szu]foxidban vagy hexamctil-foszfortriamidban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakciót célszerű magasabb hőmérsékletre, például 40 és 120 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 80 és 100 C közötti hőmérsékletre való 40 melegítéssel gyorsítani vagy ezen a hőmérsékleten befejezni. Az oldószerek közül a kevés szénatomos alifás ketonok, diaikil-formamidok vagy a dimetil-szulfoxid előnyös. A TIT képletű 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benz- 45 azepin-2-on kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű 6-alkoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-I-benzazepin-2-onról — ebben a képletben R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy oc-aralkilcsoportot jelent — étercsoportot hasítunk le. Alkalmas alkilcsoport R'-re például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, ezek közül előnyös a rnetilcsoport. Előnyös a-aralkilcsoport a benzilcsoport. Az étercsoportot önmagában ismert módon, az ismert és erre a célra használt szerekkel hasítjuk le. Különösen előnyösek a hidrogén-bromid és hidrogén-jodid vizes oldata, adott esetben vörös foszfor és/vagy hígítószerként 1—5 szénatomos alifás karbonsav, előnyösen hangyasav vagy ecetsav jelenlétében; vagy piridin-hidro- 60 halogenidek, például a piridinium-kloríd vagy -bromid; vagy a kollidinben vagy diboránban feloldott lítium-jodid vagy a bór-trihalogenidek, előnyösen a bór-tribromid egy aromás szénhidrogénben, Így benzolban, toluolban vagy xilolban; vagy az alumínium-klorid egy 65 alkalmas oldószerben, például szén-diszulfidban vagy dimetil-formamidban feloldva. Az éterlehasítást végezhetjük szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 100 és 150 C 5 között, légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson. A reakciót végezhetjük iners oldószerben vagy az étercsoport lehasítását elősegítő anyag olvadékában, például piridin-halogenid olvadékában vagy alumínium-klorid/dimetil-formamid-olvadékban. A reakcióidő a hőmérséklettől és a lehasításhoz alkalmazott reagenstől függ; az étercsoport lehasadása általában 5 óra alatt lejátszódik. A benzilcsoportot előnyösen hidrogenoletikusan, katalizátor, például hordozóanyagra, így szénre, alumínium-oxidra vagy kovasavra felvitt palládium jelenlétében és alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban vagy propanolban hasítjuk le. A VI általános képletű vegyületek — amelyek közül a 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on a III képletű 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2- -on előállításához különösen előnyös — ismert módon, a megfelelő 5-alkoxi-l-tetraIon vegyületek gyűrűbővítésével állíthatók elő. Alkalmas gyűrűbővítő eljárás például a Schmidt-féle reakció és a Beckmann-féle átrendeződés (lásd Houben-Weyl, 11/2. kötet, 546—554. oldal, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958). A szakirodalom részletesen ismerteti a Schmidt-féle reakciót 1-tetralon esetében a J. Chem. Soc. 1937, 456. oldalán és a Beckmann-féle átrendeződést az 1-tetralon oxim-benzoszulfonátján keresztül lejátszódó reakció esetében a Liebigs Annalen 586, (1954) 30. oldalán. A kis mennyiségben keletkező izomer 6-alkoxi-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-2-benzazepin-l-on vegyületeket átkristályosítással egyszerűen szétválasztjuk. A kapott 6-alkoxi-2,3,4,5-tetrahidro-IH-l-benzazepin-2-on összetételét NMR spektroszkópiával határozzuk meg [J. Med. Chem. 16, 516—519 (1973)]. Felhívjuk a figyelmet, hogy a 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on a Schmidt-féle reakció szerint, gyűrűbővítéssel közvetlenül is előállítható 6- -hidroxi-tetralonból, az irodalomban ismertetett 7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzazepin-2-on előállításával [J. Med. Chem. 16, 516—519 (1973)] analóg módon. A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületekben az alifás oldallánc 2-es szénatomján egy optikailag aktív központ van, és racemátként előállíthatok ; ezeket ismert módon, például optikailag aktív segédsavakkal, így dibenzoil-borkősavval, kámfor-10-szulfonsavval, dito- 50 luol-borkősavval vagy 3-bróm-kámfor-8-szuIfonsawal képzett diasztereomer sóik előállításával, optikailag aktív antipódokká választhatjuk szét. A találmány szerint előállított vegyületek adott esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóikká 55 alakíthatók át. Alkalmas fiziológiailag elviselhető szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és alkalmas szerves savak például az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav; további példák találhatók az alkalmas savakra a Fortschritte der Arzneimittelforschung 10. kötet, 224—225. oldalán (Birkhäuser Verlag, Basel—Stuttgart, 1966) vagy a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet (1977) 1—5. oldalon. A savaddíciós sókat általában ismert módon úgy állít-6 3
