179676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-on-aminopropanol-származékai előállítására
7 179676 8 juk elő, hogy a szabad bázisokat vagy oldataikat a megfelelő savakkal vagy oldataikkal, egy szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így etanolban, metanolban vagy propanolban ; egy kevés szénatomos ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban; egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy dioxánban elegyítjük. A kristályok kiválásának elősegítéséhez a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül a találmány szerinti I általános képletű amino-propanolszármazékok savaddíciós vegyületeinek gyógyszerkészítményekhez alkalmas vizes oldatai úgy állíthatók elő, hogy az T általános képletű szabad bázisokat savak vizes oldatában oldjuk fel. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és így szív- és vérkeringési betegségek kezelésére alkalmazhatók. Bétaszimpatolitikus hatásuk következtében különösen alkalmasak szívkoszorúér betegségek, szívritmus zavarok és magas vérnyomás gyógyítására. A találmány szerinti hatóanyag ß-szimpatolitikus hatása messze felülmúlja az ismert propranolol hatását. Ez a megállapítás azért meglepő és nem volt előrelátható, mert a találmány szerinti I általános képletű vegyülettel izomer 7-(2-hidroxi-3-alki!-atníno-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-l-on vegyületeknek [J. Med. Chem. 16, 516—519. (1973)], amelyeknek a képletében a találmány szerinti vegyülettel összehasonlítva a (2-hidroxi-3-alkil-amino-propoxi)-csoport 7- helyzetű, valamint a benzazepingyűrűben az NH— és —C=0 csoportok is fel vannak egymással cserélve, a ß-szimpatolitikus hatás nagyon gyenge. A találmány szerinti I általános képletű vegyületekhez nagyon hasonló 5-(2-hidroxi-3-alkilamino-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilek [J. Med. Chem. 17, 529—533. (1974)] hatása sem éri el a találmány szerinti vegyületek hatását. A találmány szerinti vegyületek ß-szimpatolitikus hatását macskákon és kutyákon vizsgáltuk. Az összehasonlító hatóanyag az ismert ß-szimpatolitikus szer, a propranolol volt. Az ellenőrző vizsgálathoz az izoproterenolla! kiváltott tachikardiás modellt alkalmaztuk. Az izoproterenol (1 ug/kg, i. v.), hexobarbitálial (200 mg/kg i. m.) narkotizált macskáknál (1,7—4,0 kg-os hím és nőstény, kevert fajú macskák) átlagosan 61 ± + 2,4 szíwerés/perccel növeli a szívfrekvenciát. A tachikardiát a ß-szimpatolitikus szerek gátolják. Az izoproterenolt a vizsgált hatóanyag intravénás beadása előtt és 10 perccel utána, illetve az intraduodenális beadás után 30 perccel fecskendeztük a kísérleti állatokba. A vizsgálattal azt az adagot határoztuk meg, amely az izoproterenollai kiváltott tachikardiát 50—60%-kal csökkenti. Éber kutyáknál az izoproterenol intravénás beadása (1 jjtg/kg) a szívfrekvenciát körülbelül 100 szívverés/perccel növeli. A tachikardiát a ß-szimpatolitikus szerek gátolják. Az izoproterenolt a vizsgált hatóanyag beadása előtt, valamint az intravénás beadás után 10 perccel adtuk be. A vizsgált hatóanyagból beadott adagok mg/kg logaritmusai és az izoproterenollai kiváltott tachikardia gátlásának (%) a logaritmusa lineáris összefüggésben van. Az összefüggésekből határoztuk meg, mint ED 50%-os értéket, azokat az adagokat, amelyek az izoproterenollai kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkentik. A ß-szimpatolitikus hatáson kívül 10—10 darab 22— 27 g-os nőstény NMRI-egérből álló csoportoknál vizsgáltuk a találmány szerinti hatóanyagok intraperitoneális adagolásával az akut toxicitást. Számítás alapján (Probit-analízis) azt az adagot határoztuk meg LD 50 értékként, amelynek beadása után az állatok 50%-a 24 órán belül elpusztult. A találmány szerinti vegyületek ß-szimpatolitikus hatása kiváló. Az 1. táblázatból kitűnik, hogy macskáknál a gyógyászati szempontból fontos parenterális (intraduodenális) adagolás esetében, az izoproterenollai kiváltott tachikardia 50—60%-os csökkentéséhez szükséges adagok, a találmány szerinti hatóanyagokból 2-szer (1. példa), illetve 4,7-szer (2. példa) kisebbek, mint a megfelelő propranolol-adagok. Intravénás adagolás esetében a találmány szerinti hatóanyagból 4,7-szer kisebb (2. példa), illetve 2-szer nagyobb (1. példa) adag szükséges, mint propranolol esetében. A 2. példa szerinti vegyület esetében tapasztalt nagymértékű ß-szimpatolitikus hatás kutyákon is ellenőrizhető. Ezeknél a vizsgálatoknál 0,0043 mg/kg-os ED 50 értéket állapítottunk meg. Tehát a találmány szerinti hatóanyag a propranololnál 24-szer hatékonyabb (ED 50%=0,10 mg/kg). A 2. példa szerinti vegyületnél a toxicitás kisebb, mint propranolol esetében. Az egereknek intraperitoneálisan beadott, találmány szerinti hatóanyag LD 50 értéke 237 mg/kg, a propranololé 108 mg/kg. 1. táblázat ß-Szimpatolitikus hatás macskákon Példa szerinti vegyület Izoproterenol-tachikardia i. V. i. d. beadás mg/kg %-os gátlás j mg/kg %-os gátlás í. 0,215 59 0,464 56 2. 0,0215 57 0,215 52 Propranolol 0,1 52 1,0 57 A találmány felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül egy I általános képletű hatóanyagot is tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási célnak megfelelően, alkalmas adagban, ismert módon előállíthatok. A készítmények előnyösen perorálisan adhatók be. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, oldatok vagy szuszpenziók vagy késleltetett hatású készítmények. A perorális adagolás előnyös. Természetesen parenterális készítmények, például injekcióoldatok is készíthetők; ezenkívül megemlítjük például a kúpkészítményeket is. Megfelelő tabletták állíthatók elő például, ha a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
