179676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-on-aminopropanol-származékai előállítására
3 179676 4 6-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül előnyösek például a következők : 6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-on, 6-(2-hidroxi-3-szek-buti!-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-on, 6-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrafiidro-lH-l-benzazepin-2-on, 6-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű 2,3,4,5- -tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont — ebben a képletben a O /\ —CH—CH2 csoportot vagy OH I —CH—CH2—B általános képletű csoportot jelent, és B nukleofug lehasadó csoport — egy VII általános képletű aminnal —ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, ismert módon rcagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sójává alakítjuk. A B lehasadó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Nukleofug lehasadó csoportok, továbbá az alifás vagy aromás szulfonsavcsoportok, különösen a metánszulfonsav-, p-toluolszulfonsav- és a benzolszulfonsav-csoport. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között végezzük. A reakciót végezhetjük légköri nyomáson vagy zárt készülékben nagyobb nyomáson, adott esetben a megadott hőmérséklettartományban való melegítéssel. A kiindulási vegyületek közvetlenül, vagyis hígító-, vagy oldószer hozzáadása nélkül is átalakíthatok. A reakciót azonban célszerűen iners hígító- vagy oldószerben végezzük, például 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban; kevés szénatomos, telített dialkil-éterben, dialkil-glikoléterben, ciklusos éterben, így dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; benzol-szénhidrogénben, így benzolban; alkil-benzolban, így toluolban vagy xilolban; alifás szénhidrogénben, így hexánban, heptánban vagy oktánban; kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban; dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy az említett oldószerek elegyében. Adott esetben alkalmas hígító- vagy oldószer lehet a feleslegben alkalmazott VII általános képletű amin is. A 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on és a VII általános képletű amin reagáltatásánál előnyös oldószer például a kevés szénatomos alkohol, különösen az etanol vagy izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. A B csoport nukleofil szubsztitúciójánál előnyös oldószerek a kevés szénatomos alifás ketonok, különösen az aceton vagy a metil-izopropil-keton ; a ciklusos éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy a dioxán vagy egy dialkil-formamid, például a dimetil-formamid, valamint előnyös a 90 és 120 °C közötti hőmérséklettartomány. Adott esetben célszerű a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében végezni. Megemlítjük, hogy II általános képlető kiindulási vegyületként adott esetben az epoxid és egy halogénhidrin elegye is megfelelő. A B csoport aminnal való nukleofil szubsztitúciójánál célszerű eljárásváltozat, ha a reakciót egy savmegkötő bázis jelenlétében végezzük. Előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -alkoholátok vagy egy tercier szerves amin, például a piridin vagy a trialkil-amin, például a trimetil-amin vagy trietil-amin. Az aikálifémvegyületek közül különösen előnyösek egy nátrium- és káliumvegyületek. A reakcióhoz a bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióhoz a VII általános képletű amint feleslegben, egyben savmegkötőszerként is használni. A teljes átalakulás időtartama a reakcióhőmérséklettől függ, a reakció általában 2—15 óra alatt befejeződik. A reakciótermék a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthető, például szűréssel vagy a hígító- vagy oldószer desztillálásával. A kapott termék ismert módon tisztítható, például oldószerből való átkristályosítássai, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatogra látással. A II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy III képletű 6-hidroxi-2,3,4,5- tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és egy epihaiogén-hidrint vagy x,co-dihalogén-2-propano!t reagáltatunk. Alkalmas epihalogén-hidrinek például az epiklór-hidrin, az epibróm-hidrin és az epijód-hidrin; különösen alkalmas ot,w-dihalogén-2-propanol az 1,3-diklór- és az 1,3-dibróm-2-propanol. A II általános képletű kiindulási vegyületnek 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-onból való előállítását célszerűen 0 és 120 C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben, nagyobb nyomáson végezzük. A reakciót célszerűen iners hígítóvagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban ; 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban; alifás vagy ciklusos éterben, így dialkil-éterben, tetrafiidrofuránban vagy dioxánban; dialkil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban; vagy dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszfortriamidban végezhetjük, vagy a feleslegben levő alkilezőszert használjuk hígító- vagy oldószerként. Előnyös a reakciót bázisos savmegkötőszer jelenlétében végezni. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, hidroxidok, -hidridek vagy -alkoholátok, különösen előnyösek a nátrium- és káliumvegyületek; a bázikus oxidok, például az alumínium-oxid vagy kalcíum-oxid ; a szerves tercier bázisok, például a piridin vagy a kevés szénatomos trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. A bázisok a reakcióban résztvevő alkilezőszerhez viszonyítva katalitikus menynyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve kis feleslegben lehetnek. A 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ont 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
