179665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-fragmensek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
179665 ban leginkább a, periódusos rendszer 4. oszlopának b) csoportjába tartozó fémeket használjuk, azaz az átmeneti fémeket, például kobaltot, nikkelt, rezet, vasat és előnyösen cinket, valamint a periódusos rendszer 3. oszlopának a) csoportjába tartozó fémeket, amelyek komplex képzésre képesek, ilyen az alumínium és a magnézium. A fém-komplexek előállítása szakember számára ismert módon megy végbe. Előnyösen fémfoszfátokat, fémpirofoszfátokat és fém-pólifoszfátokat alkalmazunk rosszul oldódó fémsóként, A fém-komplexet előállíthatjuk például peptid és gyengén oldódó fémsó, fém-hidroxid vagy fémoxid feleslegének vizes közegbe való adagolásával. A fémkomplexet úgy is előállíthatjuk, hogy lúgos közeget és az oldható fémsó moláris feleslegét adjuk és így oldhatatlan peptid-fémhidroxid komplex keletkezik. A fémkomplex előállításának másik módja, hogy a peptid, az 10 15 Met =mctionii-csoport Met( O) =metionil-szulfoxid-csoport Met( — 02) = metionil-szulfon-csoport Glu, vagy Gin =glutamil, (glutaminsav) vagy glutaminil-csoport Ser =szeril-csoport His =hísztidil-csoport Phe — fenilalanil-csoport Arg =arginil-csoport Lys =lisil-csoport Trp = ti iptofil -csoport Gly =glicil-csoport Val =valil-csoport Leu =leucil-csoport Alá =alanil-csoport Ile vagy lieu =izoleucil -csoport [ï-Ala = ß-alanil-csoport oldódó fémsó feleslege és oldódó só (nem fémsó) elegyét (a-Me)Ala =x-metiIalani!-csoport vizes, előnyösen alkalikus közegbe adjuk és ennek eredPro =prolil-csoport ményeképpen oldhatatlan peptid-fémsó-komplex kelet-20 Tyr =tirozil-csoport kezik in situ. A fémsókat közvetlenül szuszpenzióként Thr sm treonií-csoport használhatjuk vagy liofilizálhatjuk és később újra szuszpendál hatjuk. 5. Az aminosav-maradékokkal kapcsolatos csoportokra A leírásban használt fogalmakkal kapcsolatban az alábbiakat jegyezzük meg: 25 a következő rövidítéseket használjuk : 1. Ha nem adjuk meg az optikai konfigurációt, akkor dezamino-Met =dezamino-metionil-csoport az L-formáról beszélünk. dezamino-2. A védő-és aktiválócsoportokra a következő rövi-Met( -► O) =dezamido-metionil-szulfoxiddítéseket használjuk :-csoport (vagy 4-metilszulfinil-30 butiril) Boc =tercier-butiloxikarbonil-csoport dezaminotBu =tercier butil-csoport-Met( -► 02) =dezamino-metionil-szuIfon-csoport Me — metil-csoporl (vagy 4-metilszulfonilbutiril). ONP =p.-nitrofeniloxi-csoport Bzl =benzií-csoport 35 Kiindulási anyagok előállítása ONB =nitrobenzi!oxi-csoport N-terminális rész OSu =szukcinimido-N-oxi-csoport Z =benzi!oxikarbonil-csoport AJ Az alábbi szerkezeti képletű peptidek a 3 853 836 és 3 856 770 számú, valamint a 3 842 064 számú ameri3. Az oldószerek és reagensek viszonylatában a következő rövidítéseket használjuk : 40 kai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. 1. Boc-Met-GIu(OtBu)-His—N2H3 Bz =benzoí Rf: Am : iPro : Wa 10: 4 : 5 arányú elegyében 0,39 To =toluol szilíciumdioxidon EtOH =etanol 45 2. Boc-Met( — 02)-Glu(OtBu)-His—N2H3 Bu ^butanol Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,36 Py =piridin 3. Boc-Val-D-G!u(OtBu)-His—N2H3 Ac =ecetsav Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,33 EtOAc =etil-acetát 4. Boc-Gly-Glu(OtBu)-His—N2H3 Wa = víz 50 Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,32 Am =amilalkohol 5. Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His—N2H3 iPro =izopropanol Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,37 DMF =dimetilformamid 6. Boc- [3-Ala-Glu(OtBu)-His—N2H3 THF =tetrahidrofurán Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,42 DCCI =dicikIohexilkarbodiimid 55 7. Boc-(a-Met)Ala-Glu(OtBu)-His—N2H3 DCHU =diciklohexilkarbamid Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,31 TA A =trietilamin 8. Boc-Ala-Glu(OtBu)-His—N2H3 TFA =trifluorecetsav Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,33 HOOBt = 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-9. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His—N2H3-benztriazin 60 Rf: Am : iPro : Wa 10 : 4 : 5 arányú elegyében 0,35 NEM =N-etilmorfolin 10. Boc-Val-Glu(OtBu)-D-His—N2H3 HOBt =N-hidroxibenztriazol Rf: Am : iPro : Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,32 11. Boc-Met-GIn-His—N2H3 4. Az aminosavcsoportokat a következőképpen rövi-Rf: Am : iPro: Wa 10:4:5 arányú elegyében 0,28 dítjük : 65 12. Dezamino-Met-Glu(OtBu)-His—N2H3 4
