179661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antradén-bisz- karbonilhidrazon származékok előállítáásra
19 179661 20 Az Ï általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kvaterner ammóniumsóik feltételezhetően széleskörű aktivitást mutatnak különböző rákos megbetegedések, de különösen a vér rákos megbetegedései, például a leukémia ellen szokványos állatkísérletekben jóval a toxikus szintnél alacsonyabb dózisokban. A beadás végezhető parenterálisan vagy intraperitoneálisan. A hatóanyag mint szabad bázis vagy só oldatát elkészíthetjük vízzel vagy például célszerűen felületaktív anyaggal adalékolt vízzel. A 2 m értékű és Y helyén iminocsoportot hordozó előnyös II általános képletű vegyületek vízben csak gyengén oldódnak, és például a megfelelő acetátokká alakíthatók, amelyek vizes oldatban 7,4 pH-értéket mutatnak, illetve elemzésük tanúsága szerint egy antracéngyűrűre vonatkoztatva egy acetátcsoportot tartalmaznak. Előállítható egy megfelelő diacetát is, amelynek pH-ja vizes oldatban 6,2 körüli. A diacetát vízoldható, mégpedig milliliterenként mintegy 400 mg mennyiségben. A szabad bázisok vagy a különböző sók még jobban oldhatóvá tehetők a gyógyászati készítményhez valamilyen felületaktív anyag, például hidroxipropil-cellulóz hozzáadása útján. Elkészíthetők továbbá glicerinnel, folyékony polietilénglikolokkal és ezek keverékeivel, továbbá olajokkal diszperziók is. Szokásos tárolási és felhasználási körülményekre tekintette! ezek a készítmények a nem kívánatos mikroorganizmusnövekedéf meggátlása céljából konzerválószert tartalmaznak. Az injektálással hasznosítható gyógyászati készítmények közé tartoznak a steril vizes oldatok vagy diszperziók és az olyan steril porok, amelyekből beadást megelőzően készíthetők steril injektálható oldatok vágydiszperziók. Mindegyik esetben azonban a készítménynek sterilnek, illetve olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy fecskendővel beadható legyen. További követelmény az ilyen készítményekkel szemben, hogy gyártás és tárolás során stabilnak, illetve mikroorganizmusok, így például baktériumok és gombák fertőző hatásával szemben is védettnek kell lenniük. Az ilyen gyógyászati készítményekhez használható oldó- vagy diszpergálószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet, etanolt, poliolokat (így például a glicerint, propilénglikolt és folyékony polietilénglikolokat), ezek megfelelő keverékeit és a növényi olajokat. A megfelelő folyóképesség biztosítható egy bevonóanyag, például lecitin segítségével a kívánt szemcseméret fenntartása útján a diszperziók esetében, illetve felületaktív anyagok alkalmazásával. A mikroorganizmusok hatásának megelőzése céljából a legkülönbözőbb antibakteriális és antifungális hatóanyagokat, például a parabéneket, klórbutanolt, fenolt, szorbinsavat vagy Thimeroselt használhatunk. Számos esetben előnyös lehet izotóniát biztosító ágensek, például cukrok vagy nátrium-klorid használata. Az injektálható készítmények nyújtott abszorbeálását idézhetjük elő olyan komponensek alkalmazásával, mint például az alumínium-monosztearát vagy a zselatin. A steril injektálható oldatokat úgy készítjük, hogy a szükséges mennyiségben vett hatóanyagot egy alkalmas oldószerrel és az előzőekben említett többi komponens közül eggyel vagy többel kombináljuk, majd szűréssel sterilizálunk. Általában a steril diszperziókat úgy készítjük, hogy a steril hatóanyagot olyan steril hordozóban diszpergáljuk, amely már tartalmazhat az előzőekben felsorolt anyagokból egyet vagy többet. A steril injektálható oldatok készítésére alkalmas steril porokat előnyösen vákuumszárítás vagy fagyasztásos szárítás módszerét alkalmazva állítjuk elő olyan steril oldatból, amely már tartalmazza a hatóanyagot és bármely egyéb alkalmazandó komponenst, illetve amely szűréssel lett sterilizálva. A „gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyag” kifejezés alatt tehát bármely e célra alkalmazható oldószer, diszpergáló közeg, bevonóanyag, antibakteriális és antifungális hatóanyag, izotóniát biztosító anyag stb. értendő. Bármely e célra szokásosan használt anyag hasznosítható a találmány szerinti gyógyászati készítmények gyártásában, ha csak a hatóanyaggal nem összeférhetetlen. A találmány szerinti gyógyászati készítmények egyes esetekben tartalmazhatnak más gyógyhatású anyagokat is. A beadás megkönnyítése és a beadott dózis egységesítése céljából a parenterális készítményeket rendkívül előnyös úgynevezett dózisegységek formájában elkészíteni. A dózisegység alatt olyan fizikailag diszkrét egységet értünk, amely alkalmas a kezelendő állatnak egy adott egységes dózis beadására. Mindegyik ilyen egység a kívánt gyógyászati hatás elérésének megfelelően kiszámított hatóanyagmennyiséget tartalmaz hordozó- és/ vagy segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét tartalmazó dózisegység jellegét ugyanakkor meghatározzák egyrészt az I általános képletű vegyületek egyedülálló tulajdonságai és az elérendő gyógyászati hatás, másrészt az ilyen típusú gyógyhatású vegyületek gyógyászati készítményekké való feldolgozásának önmagukban ismert korlátái. A hatóanyagnak a korábbiakban említett megbetegedések kezelésére alkalmazott dózisa függ többek között a kezelendő egyed korától, súlyától és állapotától, a kezelendő megbetegedések tüneteinek súlyosságától, az alkalmazott gyógyászati készítmény jellegétől és a beadás módjától. Az egyetlen vagy legfeljebb ötszöri adagban beadott napi mintegy IpMOO mg/testsúlykg dózis jelzi azt a kezelési tartományt, amely ben a legtöbb találmány szerinti vegyidet már gyógyászatilag hatásos és ugyanakkor még mérgező hatást nem fejt ki. Egy 75 kg testsúlyú egyedre nézve ez napi mintegy 75— 7500 mg hatóanyag beadását jelenti. Ha a dózist például háromszori beadással adjuk be, ez egy-egy alkalommal mintegy 25—2500 mg hatóanyagnak a szervezetbe juttatását jelenti. Az előnyös dózistartomány a napi mintegy 2—50 mg/testsúlykg, különösen előnyösen 2—30 mg/testsúlykg. A hatóanyagot hatásos mennyiségben véve szokásos, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal dolgozzuk fel dózisegységekké. így egy dózisegység például mintegy 0,1—400 mg, előnyösen mintegy I—30 mg hatóanyagot tartalmazhat. A hordozóanyag mennyiségére vonatkoztatva ugyanez mintegy 0,1—400 mg hatóanyag/ml hordozóanyag értékeknek felel meg. Ha a konkrét esetben használt gyógyászati készítmény további hatóanyagot tartalmaz, az utóbbi dózisa szokásos adagolási dózisának felelhet meg. A rákos megbetegedések gyógyítására és visszaszorítására például intraperitoneális beadást alkalmazhatunk. Ebben az esetben alkalmazhatunk például egyetlen intravénás beadást vagy ismételt beadást egy adott napon. Gyakran kielégítő eredményeket biztosít már 5— 10 napon át tartó, naponta végrehajtott kezelés. Termé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
