179661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antradén-bisz- karbonilhidrazon származékok előállítáásra
21 179661 22 szelesen elképzelhető a naponkénti beadás helyett csak minden másnapi beadás vagy akár még ritkábban végzett beadás is. A dózistartományokból látható, hogy a hatóanyag alkalmazott mennyisége rendszerint biztosítja például a leukémia visszaszorítását és gyógyítását olyan járulékosan jelentkező káros mellékhatások nélkül, mint például a citotoxikus tünetek. A „rákos megbetegedés" kifejezés alatt egyébként a vér rákos jellegű megbetegedéseit értjük, például a leukémiát, valamint más, szilárd vagy nem szilárd rákos daganatokat, például melanokarcinomákat, tüdőkarcinomákat és emlőrákokat. Visszaszorítás és gyógyítás alatt pedig a tumor növekedésének vagy a betegség más manifesztációjának visszaszorítását, illetve gátlását értjük, a kezelés nélkül végbemenő betegséglefolyássa! összehasonlítva. A legtöbb T általános képletű vegyület előállítható az A reakcióvázlatban (amelyben A, B, C, Z, R(, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti) ábrázolható módon. Ezek szerint tehát úgy járunk el, valamely III általános képletű 9,10-antracén-dialdehid- vagy -diketon-származékot egy H2N—NR|R2 általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatunk, célszerűen egy rövidszénláncú alkanolban egy sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-jodid vagy ecetsav (csak jégecet is felhasználható, amikor a jégecet egyben oldószerként is szolgál) jelenlétében, rendszerint a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az I általános képletű vcgyületek előállíthatok továbbá a B reakció vázlatban ábrázolt módon is. A B reakcióvázlatban A, B, C, Z, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R"jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 XXXI vagy XXXII általános képletű csoportot jelent, az utóbbiakban pedig X, R7, Y cs m jelentése a korábbiakban megadott. Ezek szerint úgy járunk el, hogy valamely XL általános képletű antracén-származék és 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva 2—2,5 mól mennyiségben vett amin valamilyen rövidszénláncú alkanollal alkotott keverékét 50—120 "C-on tartjuk 2—10 órán át. Az R, helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a C reakcióvázlatban ábrázolt módon, valamely XLI általános képletű antracén-származék és 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva 2 mól mennyiségben vett XLII általános képletű metiltio-karbamid-származék rövidszénláncú alkanolban 50—120 =C-on 2—10 órán át végzett reagál - tatása útján. A kiindulási anyagként használt III általános képletű vegyületek közül a dialdehidek a D—F reakcióvázlatok (amelyekben A, B, C, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti) valamelyikében ábrázoltak szerint állíthatók elő. így például a D reakcióvázlat szerint úgy járunk el, hogy valamely IV általános képletű antracén-származékot dioxán és tömény sósavoldat hidrogén-kloriddal telített elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2—6 óra leforgása alatt paraformaldehidet adagolunk, valamely V általános képletű 9,10-bisz-klórmetil-antracén-származékot kapva. Ezt azután nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz fémnátrium etanollal készült oldatát adjuk és végül a reakcióelegyet a kiviteli példákban ismertetett módon feldolgozzuk, valamely VI általános képletű 9,10-antracén-dialdehid-származékot kapva. Az E reakcióvázlat szerint például úgy járunk el, hogy a VTI képletű dihidroxi-antrakinont trimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk vízmentes tetrahidrofuránbán trietil-amin jelenlétében, amikor a megfelelő VIII képletű trimetil-szililoxi-származékot kapjuk. Az utóbbi vegyületet ezután feloldjuk tetrahidrofuránbán, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten [a-litio-a-(N,N-dimetil-amino)-metil]-difenil-foszfin vízmentes dietiléter és hexán elegyével készült oldatát adjuk, majd az ekkor képződő IX képletű bisz-enamin-származékot elkülönítés nélkül hidrolízisnek vetjük alá 90%-os vizes hangyasav-oldat adagolása útján, az X képletű hidroxiszubsztituált 9,10-antracén-dikarboxaldchidet kapva. Az E reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatás értelmében úgy járunk el, hogy valamely IV általános képletű antracén-származékot fölöslegben vett viniién-karbonátta! visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk 10—24 órán át, amikor egy XI általános képletű gyűrűs karbonátot — amelynek képletében D és E oxigén- vagy kénatomot vagy iminocsoportot, F oxigén- vagy kénatomot vagy két vegyértékkel kapcsolódó iminocsoportot vagy ciklohexilcsoportot, illetve R7 és Rg hidrogénatomot vagy alkil- vagy arilcsoportot jelentenek — kapunk. Az utóbbit ezután vizes-etanolos kálium-hidroxidoldattal 70—75 °C-on mintegy 1—4 órán át végzett kezelés útján hidrolizáljuk, egy XII általános képletű dióit kapva, amelyet viszont ólom-tetraacetáttal kezelünk ecetsavban 20—35 cC-on mintegy 10 perc és 2 óra közötti időn át. A köztitermékként hasznosítható dialdehidek még a további alternatív módszerekkel állíthatók elő. A G reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely XIII általános képletű antrakinon-származékot dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatunk dimetil-szulfoxidban 10—40 ~C-on, amikor egy XIV általános képletű dispiro-[oxirán-2,9'-(10'H)-antracén-10',2"-oxirán]származékot kapunk. Az utóbbi vegyületet átrendeződési reakcióba visszük lítium-bromiddal (vagy lítiurn-perkloráttal, bór-trifluoriddal, magnézium-bromiddal, trifiuorecetsavval vagy metán-szulfonsavval) egy szerves oldószerben, majd egy így kapott XV általános képletű 9- formil-10-hidroximetii-antracén-származékot 2,3,5,6- -tetrakIór-l,4-benzokinonnal (vagy diklór-diciano-1,4- -benzokinonnal, dimetil-szulfoxiddal, dietil-azodikarboxiláttal, ólom-tetraacetáttal, nikkel-peroxiddal, mangán-oxiddal, króm-trioxiddal vagy szelén-oxiddal) oxidálunk egy szerves oldószerben 20—100 cC-on egy XVI képletű 9,10-aritracén-dikarboxaldehid-származékot kapva. A H reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy egy XIII általános képletű antrakinon-származékot dimetil-szulfoxid dianíonnal reagáltatunk dimetil-szulfoxidban 10— 40 °C-on, egy XVII általános képletű 9,10-dihidro-9,10-(metano-tiometano)-antracén-9,10-diol-12-oxidszármazékot kapva. Az utóbbi vegyületet azután ecetsavanhidriddel, majd 88%-os hangyasavval kezeljük, egy XVI általános képletű 9,10-antracén-dikarboxaldehidszármazékot kapva. Az I reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely XVIII általános képletű 9,10-dimetii-antracénszármazékot ecetsav, ecetsavanhidi id és kénsav elegyével készült oldatát 0—10 cC-ra hűtve 2 móiekvivaiens 5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 II
