179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
11 179644 aj N-Benzifoxikarbonil-4,4-dietoxi-L-prolin-etilészter A 3. a) példa szerint járunk el, de a trimetil-ortoformiát helyett trietíl-ortoformiátot és a metanol helyett etanolt alkalmazunk. így 10,8 g N-benziloxikarbonil-4,4-dietoxi-L-prolin-etílésztert kapunk, mint sárga olajat. b) N-Benzíloxikarbonii-4,4-díetoxi-L-proIrn Az a) rész szerint előállított 10,8 g (0,03 mól) nyers észtert a 4. b) példában leírt módon 70 ml 1 n nátriumhidroxiddal elszappanosítunk, a keverékhez 10 mí-es részletekben 30 ml etanolt adunk, így oldatot kapunk, s ebből 10,5 g sárga viszkózus olajat. Az olajat 100 ml éterben feloldjuk, és 3,0 g cikrohexilaminnal kezeljük. Az oldatot beoltjuk, és dörzsöljük, így 8,3 g kristályos N-benziloxikarbonil-4,4-dietoxi-L-prolín-ciklohexilaminsó válik ki. A termék olvadáspontja 123—126° (I14°-on zsugorodik), [a]|f= — 32° (c=l, etanol). Ezt az anyagot 20 ml aeetonitrilből átkristályosítva 7,0 g sót kaptunk színtelen szilárd termék alakjában, olvadáspontja 125—128° (H5°-on zsugorodik), [a]^= —31° (c=l, etanol). Az N-benziloxikarbonil-4,4-dietoxi-L-proIin-cikIohexilaminsót 40 ml etilacetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót keverjük, és 20 ml 1 n sósavval kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 3x40 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 5,6 g (56%) N-benziloxikarbonil-4,4-dietoxi-L-prolint kapunk halványsárga olaj alakjában. c) 4,4-Dietoxi-L-prolin 5,6 g (0,017 mól) N-benziíoxikarboniI-4,4-dietoxi-L-prolint etanol—víz (2 : 1) keverékének ISO ml-ében feloldunk, és az oldatot 2 g 5%-os palládium/szén katalizátor hozzáadásával 3 atm. nyomáson hidrogénezve 6 órán át rázzuk. A nyers, részben kristályos terméket először etanol, majd éter alatt dörzsöljük, és az oldószereket külön-külön elpárologtatjuk. 3 g (91%) csaknem színtelen, szilárd terméket kapunk, ez a 4,4-dietoxi-L-proIín. A termék olvadáspontja bomlás közben 172—- 174°, amit fokozatos sötétedés és zsugorodás előz meg. [a]“ =—40° (c = 1, metanol). d) (S)-l -[3-(Acetiltio)-2-metil-1 -oxopropil]-4,4- -dietoxi-L-prolin Ac) rész szerint előállított 2,9 g (0,014 mól) 4,4-dietoxí-L-proIint és 3 g (0,017 mól) D-3-acetiItió-2-metiI-propionilkloridot 3,3 ml éterben oldva, 35 ml vízben nátriumkarbonát jelenlétében a 3. d) példa szerint reagáltatunk, így 5,4 g halványsárga viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajos terméket 40 ml etilacetátban 2,6 g diciklohexilaminnal kezeljük, és 60 ml hexánnal hígítjuk. Két kitermelésben 4,9 g (S)-l-[(3-acetiltio)-2-metil-1 -oxopropil]-4,4-dietoxi-L-prolin-diciklohexilaminsót kapunk, amelynek olvadáspontja 135—138° (132°-on zsugorodik). Ezt a terméket 15 ml forró etilacetát és 45 ml hexán keverékéből átkrístályosítjük, így 4,2 g színtelen, szilárd sót kapunk, amelynek olvadáspontja 138—140° (135°-on zsugorodik). [a|^= — 63° (c=l, etanol). A diciklohexilaminsót a szabad savvá alakítjuk úgy, hogy 4,2 g sót 40 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük, és 40 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát-oídattal kezeljük. így két réteget kapunk, ezekét szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 3,0 g (61 %) (S)-1 -[3-(acetíltio)-2-metíl- í-oxopropiff-4,4-dí -etoxi-L-proIint kapunk halványsárga viszkózus szirup alakjában. 12 6. példa (S)-4,4-Dietoxi-l-(3-merkapto-2-metiI-l-oxopropíl)-L-prolín 5,5 ml tömény ammóniumhidroxid 13 ml vízzel készített hideg oldatán 0,25 órán át argont vezetünk keresztül. Ezt az oldatot argonatmoszférában hűtés közben 3,0 g (0,0086 mól) (S)-l-[3-(acetiltio)-2-metíl-l-oxopropil}-4,4-dietoxi-L-prolinhoz adjuk, és a reakciókeveréket a 4. példában leírtak szerint feldolgozzak. 2,4 g (92%) (S)-4,4-diefoxi-1 -(3-merkapto-2-métil-1 -oxopropil)-L-prolint kapunk csaknem színtelen viszkózus szirup alakjában. — 64° (c = 1, etanol). 7. példa [2(S),3S]-2-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-6,10--dioxa-2-azaspiro[4,5]dekán-3-karbonsav a) N-Benziloxikarboni!-4,4-trimetiléndioxi-L-proIin 8, Zg (0,031 mól) N-benzifoxikarbonil-4-oxo-L-prolint és 45 ml (0,62 mól) 1,3-propándioIt 450 mí benzolban 500 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatunk, így 12,3 g nyers viszkózus észter-terméket kapunk. Ezt a terméket 70 ml 1 n nátriumhidroxiddal eíszappanosítjuk, így halványsárga olaj alakjában 10,6 g nyers N-benzifoxikarbonil-4,4-trimetiIéndioxi-L-prolint kapunk. Ez utóbbit 40 ml etanol és 400 ml éter keverékében feloldjuk, és 3,2 g ciklohexilaminnal kezeljük. 10,1 g N-benziloxikarbonil-4,4-trimetiléndioxi-L-prolih-ciklohexilamirtsót kapánk, amelynek olvadáspontja 163—165' (160°-on zsugorodik), [afS= — 27' (c= 1, etanol). 9,8 g sót 300 ml aeetonitrilből kristályosítunk, így 9,5 g színtelen, szilárd ciklohexilaminsót kapunk. A termék olvadáspontja 165—167° (162°-on zsugorodik), [a]f=-27° (c=l, etanol). 9.0 g ciklohexilaminsót 40 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverjük, lehűtjük, és 45 ml 1 n sósavval kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3x40 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és a® oldószert elpárologtatjuk. 7,1 g (75%) üvegszerű terméket kapunk, ez az N-benziloxikarbonil-4,4-trimetiléndíoxi-L-prolin. b) 4,4-Trimetiléndioxi-L-prolin 7.1 g (0,022 mól) N-benziloxikarbonif-4,4-trimetiléndioxi-L-prolint metanol—víz (2 : 1) 200' ml keverékében oldva, 2 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelertlcté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
