179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
13 179644 14 ben hidrogénezünk. 3,8 g (93%) csaknem színtelen 4,4- -trimetiféndiox'i-L-prolint kapunk, a tennék olvadáspontja bomlás közben 234—236°, amit fokozatos sötétedés és zsugorodás előz meg. [a]p= — 36° (c=0,5, mëtanol—víz 1 : 1). c) [2(S),3S]-2-[3-(AcetiItio)-2-metil-l-oxopropil]-6,10-diöxa-2-azáspiro[4,5]dékán-3-karbonsav 3,7 g (0,02 mól) 4,4-trimetiléndioxi-L-prolint az 1. e) példa szerint nátriumkárbonát jelenlétében 50 ml vízben 4"Ó g (0,022 mól) D-3-acetiltio-2-metil-propionilkloriddal acilezünk, így 7,3 g üvegszëru nÿéfsterméket kapunk. A terméket 70 ml etilacetátban, 3,6 g diciklohexilaminnal diciklohexilaminsóvá alakítjuk. Az oldatot beoltjuk és dörzsöljük, ekkor a kristályos só kiválik. 7,5 g diciklohexilaminsót kapunk, amelynek olvadáspontja 168— 170° (166°-bn zsugorodik), [«]“= — 59° (c = 1, etanol). A sót 30 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, így 6,5 g színtelen, szilárd sót kapunk, amelynek olvadáspontja 169— 171°, [a]“=-63° (c=l, etanol). A diciklohexilaminsót átalakítjuk a szabad savvá úgy, hogy 6,4 g sót 75 ml etilacetátban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 75 ml 10%-os kálíumhidrogénszulfáttal kezeljük keverés közben, amíg két fázist kapunk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 4x75 rhl etilacetáttal éxtraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 4,3 g (67%) üvegszerű [2(S),3S]-2-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxópropil]-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]dekán-3-karbonsavat kapunk. 8.,példa [2(S),3S]-2-[3-(Merkapto-2-metil-l-oxopropil]-6,10--dioxa-2-azaspiro[4,5]dekán-3-karbonsav 4,3 g (0,013 mól) [2(S),3S]-2-[3-(acetiItio)-2-metil-l-oxopropiÍ]-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]dekán-3-karbonsavat a 2. példa szerint 8,5 ml tömény ammóniumhidroxiddal 20 ml vízben hidrolizálunk, így 0,9 g színtelen, szilárd terméket kapunk, [«]^=—64° (c=0,5, etanol). Ha a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, akkor még 0,8 g terméket kapunk, [(z]^ = —66°. A két kitermelést kloroformban feloldjuk, a kloroformot elpárologtatjuk, a terméket éter alatt dörzsöljük, és az étert elpárologtatjuk. A kitermelés 1,7 g (46%) [2(S),3S]-1- -(3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-6,10-dioxa-2- -azaspiro[4,5]dekán-3-karbonsav, a termék olvadáspontja 169—171° (167°-on zsugorodik), [a]p = —71° (c=l, metanol). 9. példa [7(S),8S]-7-[3-(Acetiltio)-2-metil-1 -oxopropil]-7-aza-1,4-ditiaspiró[4,4]nonán-8-karbonsav a) îsl-Çenziloxikarbqnil-4,4-etilénditio-L-prolin-metilészter 3,9 g (0,014 mól) N-benziloxikarbonil-4-oxo-L-prolin-metilésztert 60 ml metilénkloridban oldva, keverés közbén, 3 ml (0,036 mól) étánditiollal kezelünk, a keveréket 8°-ra lehűtjük, majd argonatmoszférában 3 ml (0,024 niól) bórtrifluorid-éteráttal kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a halványsárga oldatot további 1 órán át keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot keverjük, néhány darab tört jeget adunk hozzá, és 20 ml vizet. 30 perc múlva a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist (50 ml) 3 x x30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban elpárologtatjuk. Halványsárga olaj alakjában 6 g (100%) N-benziloxikarbonil-4,4-etilénditio-L-prolin-metilésztert kapunk. bJ N-Benziloxikarbonil-4,4-etilénditio-L-prolin Az a) rész szerint előállított 7,4 g (kb. 0,018 mól) metilészter-terméket 65 ml metanolban feloldjuk, — 1—(-4°-on 14,5 ml (0,029 mól) 2 n nátriumhidroxidot csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket 1 órán át 0°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószernek kb. a felét rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az oldatot 125 ml vízzel hígítjuk, éterrel mossuk (a mosófolyadékot eldobjuk), hűtés közben 5 ml sósavat (1 : 1) adunk hozzá, amíg pH-értéke 2 lesz, és 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. így 6 g halványsárga viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat 25 ml etanolban feloldjuk, 5 ml etanolban 1,8 g ciklohexilaminnal kezeljük, és 300 ml éterrel hígítjuk. Az oldatot beoltjuk és dörzsöljük, így kristályos ciklohexilaminsó válik ki, miután éjszakán át hidegben állni hagytuk. A kitermelés 5,7 g N-benziloxikarbonil-4,4-etilénditio-L-prolin-ciklohexilaminsó, amelynek olvadáspontja 205—207’ (201°-on zsugorodik). Ezt a terméket 50 ml etanol és 400 ml éter keverékéből átkristályosítva 4,9 g színtelen, szilárd sót kapunk, a termék olvadáspontja 207—209° (201°-on zsugorodik), [a]p = — 15° (c = 1, kloroform). 4,8 g ciklohexilaminsót 25 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverjük, és 25 ml 1 n sósavval kezeljük. Amikor tiszta fázisokat kapunk, ezeket szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kitermelés 3,8 g (62%) N-benziloxikarbonil-4,4-etilénditio-L-prolin. A termék halványsárga viszkózus szirup. c) 4,4-Etilénditio-L-prolin-hidrobromid 3,7 g (0,011 mól) N-benzi!oxikarbonil-4,4-etilénditio-L-prolint 20 ml hidrogénbromiddal (30—32%-os) ecetsavban kezelünk, lazán bedugjuk, és mágnesesen keverjük. A keverés nehézkes a kiindulási anyag viszkozitása miatt, ezért ez utóbbit spatulával amennyire lehet feltörjük. Közben a kristályos anyag elkezd kiválni. 15 perc múlva további 10 ml ecetsavas hidrogénbromidot adunk az elegyhez, majd 25 perc múlva még 5 ml-t, és keverjük még 35 percig. A terméket 250 ml éter hozzáadásával tökélete.sen kicsapjuk, a reakciókeveréket 15 percig hűtjük, majd a krémszínű anyagot nitrogénatmoszférában kiszűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 2,7 g 4,4-etilénditio-L-prohn-hidrobrpmi(fot, kapunk, 5 10 15 20 25 50 55 •10 15 50 55 50 55 7
