179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
26 25 IT S'610 i -[/1,3-dimetil-4-[(2-nitro-fenii)-ar.ime j-pirazol-5 -il/-karbonil] piperidinl ol, l-etil-N,N,3-trimetil4-[(2-nitro-feni1)-amino]-pirazol-5-karboxamidb5i, 5 1 -izopropil-N,N,3-trimetil4-[(2-nitro-fenil)-aminoj-pirazol-5-karhoxamidbol, N,N,l-trirnetil4-j(2-nitro-feniï)-amino]io -pirazol-5 -karböxamidból, l-etil-N,N-dimetil4-[(2-mtrc4eml)-aminoj--pirazol-5-karboxamidbcî, 15 l-izopropil-N,N-dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karböxamidból, 3-etil-N,N,l-trimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karböxamidból, 20 3-izopropil-N ,N,1 -trime til4-[ (2 -nitro-fenil)amino]-pirazol-5 -karböxamidból, illetve N,1,3-trimetil4-[(2-nitro-fenil)-amido]-N- 25 -fenil-pirazol-5-karböxamidból, a nitrocsoport redukálása útján. 2. módszer 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,3-dimetil-pirazol- 35-5-karboxamid 8,6 g 1,3-dimetil4-[(2-nitro fenil)- aminoj-pirazol-5-karboxamidot 0,8 g 10%-os palládium-szén-katalizátoron 400 ml etanolban 50 °C-on hidrogénezünk 40 az 1. módszernél leírt módon. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 160 ml ecetsavetilészter és 120 ml ciklohexán elegyéből kikristályosítjuk. Ily módon 7,1 g 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l,3-dimetil-pirazol-5-karboxamidot ka- 45 punk, amely 182— 184°C-on bomlás közben olvad. 3. módszer 50 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l,3-dimetil-pirazol-5--karbonsav-n-amilészter 15 g l,3-dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol- 55 -5-karbonsav-n-amilésztert 250 ml etanolban 4 g 10%-os palládiumszén-katalizátor segítségével 5 óra hosszat hidrogénezünk egy nyomás nélküli cirkulációs hidrálókészülékben. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljes 60 mértékben végbement. Ezután az elegyet szűrjük, így a katalizátort elkülönítjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon olajos maradékot kapunk, amely 13,5 g 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,3- dimetil-pirazol-5-karbonsav-n-amilészter. 6S Hasonló módon állítjuk elő a 4- [(2-amino-fenil)-amino ]-1,3-dimetil-pirazol-S-karbonsav-metil észtert (op.: 100-101,5 °C), a íl-[ (2 -amino-fenil)-amino]-l ,3-dimetil-pirazol-5-karbonsav-etilésztert, a 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l,3-dimetil-pirazol- 5-karbonsav-fenüészt ért, rendre az 1.3- dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsav-metilészterből, a 1.3- dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsav-etilészterből, illetve az 1 ,3-dimetil-4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5-karbonsav-fenilészterből, a nitrocsoport redukciója (hidrogénezése) útján metanolban. 4. módszer 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,3-dimetil-pirazol-5-karbonsav 13 g l,3-dimetil4-[(2-amino-fenil)-amino]- pirazol-5-karbonsav-n-amilészterhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,9 g nátriumhidroxidot 100 ml gázmentesített etanolban oldva és az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldat pH-ját híg sósavval 9 pH-ra állítjuk be, az alkoholt ledesztilláljuk, a vizes oldatot diklór-metánral kirázzuk, a vizes oldat pH-ját 7-re állítjuk és az oldatot vákuumban betöményítjük. Olajos maradékként szervetlen sókkal keverve részben olajos 4 -( 2 - a m ino-fenil-amino)- -1,3-dime til-pirazol-5 -karbonsavat kapunk. B. 4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5 --karbonsav-származékok 5. módszer N,N ,1,3-tetrametil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5 -karboxamid 26,5 g 4-amino-N24,1,3-tetrametil-pirazol-5-karboxamid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldalihoz nitrogéngáz-légkörben hozzáadunk 10,5 g nátriumhidridet (75%-os paraffinolajos oldat alakjában). Ezután az elegyhez 2 óra leforgása alatt 40—45 °C-on hozzácsepegtetjük 28 g 1 -fluor-2-nitro-benzol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet még 4 óra hosszat 40 °C-on keverjük, utána a vörös színű oldatot jégecet hozzáadásával semlegesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízgőzdesztillációnak vetjük alá, a maradékot diklór-metán/metanol-{9 : 1 arányú) elegyben oldjuk, kovagélen kromatografáljuk és így 35,0 g sárga színű kristályos terméket kapunk, 13
