179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
179610 4 .1 I. táblázat Jelzés Toxicitás LD50 [mg/kg] i.v. egereken vizsgálva Gyomorvédőhatás EDS 0 [mg/kg] p.o. patkányokon vizsgálva TQ UD50/ED5 0 A gyomorszekréció* %-os gátlása patkányokon vizsgálva 1 290. 70 4,1 7 2 210 2,5 84,0 20 3 205 4 51 29 4 245 30 8,2 20 5 210 2 105 23 ED5 o = az a dózis, amely az ulcus-indexeket a kezelt csoportnál a kontroli-csoporthoz viszonyítva 50%-kal csökkenti. LD5 o = az a dózis, amelynél az állatok 50%-a elpusztul. TO, = terápiás index LD5 0 /ED5 0 +' %-os gátlás = a gyomorszekréció százalékos gátlása az antiulcerogén EDS 0 alkalmazását követő 4 óra múlva. ahol R4 -N/Rs/R6 általános képletű csoportot és R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—5 25 szénatomos alkenilcsoportot jelent, R6 jelentése megegyezik R5 jelentésével vagy valamely —(CH2)m-N/R7/R* általános képletű csoportot képvisel vagy R5 és R6 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kap- 30 csolódnak, egy morfolinocsoportot, pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, hexahidroazepin-l-il-csoportot, adott esetben a 4-es helyzetben metil- vagy etilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített 35 p i perazin-1 -il-csoportot, 2,4-dimetil-piperazin-1-il csoportot vagy a 4-es helyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített hexahidro-1 H-1,4-diazepin-1 -il-csoportot alkotnak és 40 R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot, A 1-5 szénatomos egyenesláncű vagy elágazó alkiléncsoportot jelent és m 2 vagy 3. 45 Az előállításra az jellemző, hogy valamely (II) általános képletű halogénalkanoil-pirazolo- benzodiazepinon-vegyületet, ahol R1, R2 és A jelentése a fenti és Hal halogénatomot képvisel, egy (III) általá- 50 nos képletű szekunder aminnal, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, reagáltatunk és kívánt esetben ezt követően a kapott bázist savaddíciós sóvá vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá vagy más farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 55 Az általános képletekben megadott 1-4 szénatomos alkilcsoportok a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsoport. Az alkilcsoportok közül R1, R2, R5, R6, R7 és R8 szubsztituensekre a metilcsoport és az etilcsoport 60 előnyös. Különösen előnyös R1 és R2 alkilcsoport a metilcsoport. Az említett 3-5 szénatomos alkenilcsoportok közül az allilcsoportot és a 2-metallilcsoportot nevezzük meg. 65 Halogénatomok Hal jelentésére megemlítjük a jód-, a bróm- és különösen a klóratomot. Az 1-5 szénatomos alkiléncsoportok közül a trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, propilén- és az etilmetilén-csoportok, különösen pedig az etiléncsoport és elsősorban a metiléncsoport előnyösek. Savaddíciós sókként valamennyi savaddíciós só számításba jöhet. Különösen említésre méltók a galénusi gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott szervetlen és szerves savak farmakológiailag elfogadható sói. A farmakológiailag nem elfogadható sókat a szakterületen ismert módszerekkel farmakológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. Ilyen sókként a vízoldható és a vízben nem oldható sók jönnek számításba, így a hidrobromid, hidrojodid, nitrát, acetát, benzoát, hibenzát [2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoát], fendizoát /2-[(2’-hidroxi-4-bifenilil)- karbonilj-benzoát/, propionát, butirát, szulfoszalicilát, laurát, oxalát, amszonát (4,4’-diamino-sztilbén-2,2’-diszulfonát), embonát [4,4’-metilén-bisz-(3-hidroxi-2-naftoát)], metembonát [4,4’-metilén-bisz-(3-metoxi-2-naftoát)], sztearát, 2-hidroxi-3-naftoát, 3-hidroxi-2-naftoát, különösen a hidroklorid, foszfát, szulfát, citrát, glukonát, maleát, malát, fumarát, szukcinát, tartarát, tozilát (p-toluolszulfonát), mezilát (metánszulfonát), valamint az amidoszulfonát. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek az (Ix) általános képletnek megfelelő helyettesített pirazolo-benzodiazepinon-vegyületek, valamint savaddíciós sóik, ahol R1 x metil- vagy etil-csoportot, R2 hidrogénatomot, metil- vagy etil-csoportot, R3X -CO-Ax-R4X általános képletű csoportot, r4* -N/RsX/R6X általános képletű csoportot és Rs 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, R6 jelentése megegyezik Rs jelentésével vagy -(CH2)mx-N/R?x/R8 általános képletű csoportot képvisel, vagy 2
