179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 179598 8 jük a reakcióelegyet és a vizes réteget elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és pH értékét 40','í-os vizes káliumkarbonát oldattal 3,2-re állítjuk be. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, 50%-os vizes metanoholdattal és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. Az eljárás 3,43 g 70-amino-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3170, 1798, 1730, 1700, 1615 cm'1. NMR spektrum (ft. D2 ü + NaOD): 3,55 (2H. ABq, J = 18 Hz), 4,6 5,6 (4H. m). 7,30-7,90 (4H, m). 2. példa 70 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 5,88 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxiva!eramido )-3-(3-oxobutiriloxi)- mctil-3-cefcm-4-karbonsavat. Ezután 10°C-t meg nem haladó hőmérsékleten 2.80 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz, majd ezt követően 10,0 ml N.N-dimetilanilint és 3.13 ml dimetildiklórszilánt. Az clegyet 20-25 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd 4.20 g foszforpentakloridot adunk hozzá -30 °C-on. A reagáltatást -25 ± 2 °C-on 30 percen át végezzük, majd 25 ml metanolt adunk cseppenként. -20 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten az elegyhez. Ezt követően további 20 percen át hagyjuk lejátszódni. -15 — -10 °C hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk az elegyhez -15 —10 °C-on és 5 percen keresztül erőteljesen keverjük. A vizes réteget felvesszük. diklórmetánnal mossuk és pH értékét 40'/-os vizes káliumkarbonát-oldattal 3.5-re állítjuk be. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, 50'/-os vizes metanol-oldattal és acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Az eljárás 2,84 g 70-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. ÍR spektrum (KBr): 3200. 1800, 1745, 1720. 1622 cm'3 * * 1. NMR spektrum (5, D20 + NaOD): 2.27 (3H. s), 3,48 <2H, ABq. J = 18 Hz). 4.6-5,6 (4H, m). 3. példa 70 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 13,7 g dezacetilcefalosporin C-t, majd 2,4 ml tömény kénsavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz hozzáadunk 29 ml trietilamint és 8,5 g N-karboetoxiftálimidet. Az elegyet 30 °C-on 50 percen át keverjük, majd 3,0 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 30 percen keresztül keveijük, majd további 0,6 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Ezt követően űjabb 1 órán keresztül végezzük a keverést, majd az elegyet 200 ml hideg, telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. Az oldatot foszforsav segítségével megsavanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot 8 g hidrogénkarbonátnak 150 ml vízzel képezett oldatával visszaextraháljuk. A vizes réteg pH értékét 1,7-re állítjuk be foszforsav segítségével és az elegyet tetrahidrofurán és diklórmetán 1 :4 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, 18 ml trietilamint adunk hozzá, majd beszárítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 ml diklórmetánt és 6 ml trietilamint. valamint 30 ml dimetilanilint. Ezután 21 ml dimetildiklórszilán hozzáadását követően az elegyet 30 percen keresztül keverjük. majd -30 °C-ra lehűtjük és 20 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet -30 °C-on 30 percen át keverjük. 63 ml metanolt adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk további 30 percen keresztül. Ezután az elegyet 120 ml vízzel hígítjuk. pH értékét 3.0-ra állítjuk be és lehűtjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A fenti eljárással 5,4 g '7/3-amíno-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1802. 1735. 1720 (váll) cm'1 4. példa 6.67 g 70-|D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]- 3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 60 ml diklórmetánt és jéggel történő hűtés közben 3,78 ml dimetilanilint és 4,20 ml trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,87 g dimetildiklórszilánt. majd az oldatot 8-15 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután -30 °C-on 1.26 ml dimetilanilint és 4,17 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet —30-----20 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd-45 °C-on 30 ml metanolt adunk hozzá cseppenként, 10 perc alatt. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet -10 - 15 °C-on 40 percen át keverjük, majd 5 perc alatt 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután pH értékét tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 3,3-ra állítjuk be, ami egy fehér pépes fázis elkülönülését eredményezi. Jeges hűtés melletti 1 órai állás után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 2.31 g 7/3-amino-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. ÍR spektrum (KBr): 1800. 1740, 1621 cm-1. 5. példa 7,26 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxiva!eramidoj-3-(2-karboxi-6-) vagy 3-(nitrobenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 60 ml diklórmetánt és jéggel végzett hűtés mellett 3,78 ml dimetilanilint és 4,20 ml trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,87 g dimetil-diklórszilánt, és 7-15 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük -30 °C-ra és 1,25 ml dimetilanilint, valamint 4,17 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet —30-----20 °C-on 2 órán át keverjük, majd-45 °C-ra hűtjük és 30 ml metanolt csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet -10-----8 °C-on 40 percen át keverjük, majd 20 ml vizet csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Az elegy pH értékét ezután 3,4-re állítjuk be, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal, ami egy fehér pépes anyag kiválását eredményezi. 45 perces, jeges hűtés mellett történő állás után a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárás 2,93 g 7ß-amino-3-(2-karboxi-6-) 5 19 15 20 2’5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
