179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 179598 10 vagy 3-(nitrobenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1787. 1734, 1614. 1535, 1350 cm"1. 6. példa A 3. példa szerinti eljárást követve, de 3,0 g borostyánkősav-anhidrid helyett 3,5 g maleinsav-anhidridet használva 5,0 g 7-amino-3-(3-karboxi-akriloiloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1800, 1730 cm"1 I példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 2,05 g 7j3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem-4-karbonsav-ditrietilamin sót. majd 0,92 g diketént adunk az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 3 óra hosszat végezzük, és miután a reakció teljessé vált, az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és pH értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 6,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal, 4 n sósav oldattal pH 2-re savanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük és szűrjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz étert adunk, majd a kapott porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A fenti eljárással 5,48 g (93,2%) 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350. 1775, 1740, 1715, 1640, 1530 cm"1. NMR spektrum (6, d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 2,17 (3H, s), 3,46 (2H. ABq, J = 18Hz), 3,60 (2H, s), 4,72 (1H. t), 4,90 (2H,ABq,J = 12 Hz), 5,01 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,62 (1 H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,88 T4H, s), 8,80 ( 1 H, d, J = 8 Hz). II. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 6,69 g 7/3-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-dihidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilamin - sót. Szobahőmérsékleten 1,1 g trietilamint és 1,68 g diketént adunk az oldathoz és a reakciót 3,0 órán keresztül végezzük. Miután a reakció teljessé vált, a reakcióelegyet az I. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 5,12 g (91,3%) 7íHD-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3- (3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm"1. NMR spektrum (5, d6—DMSO): 1,45—2,40 (6H, m), 2,18 (3H. s), 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,34 (1H, m), 4,88 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5.65 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,27-8,0 (5H, m), 8,46 (1H. d, J = 8 Hz), 8,75 (1H, d, J = 9 Hz). 50 ml di.dórmetánban feloldunk 7,29 g 7ß-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramidoj-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-ditrietilamin sót és szobahőmérsékleten hozzáadunk az elegyhez 0,51 g trietilamint és 1,26 g diketént. A reakciót 4 órán keresztül folytatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet az I. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 5,64 g (92,3%) 70-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramido]-3- (3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbcnsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3275, 1780, 1,40, 1730, 1715, 1640, 1535 cm'1. NMR spektrum (6, d6-DMS0): 1,30-1,80 (4H, ny, 2,0-2,4 (2H, m). 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,45 (2H. ABq, J = 19 Hz), 4,91 (2H, ABq, J = 12 Hz). 5.0 (1H, d, J = 5 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,40 (4H. m), 7,81 (ÍH, d, J=9Hz), 8,6* (1H, d, J = S Hz). III. példa IV. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,35 g 7ß-[D-5-(p-terc-butílbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- -hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,01 g trietilamint és 1,68 g diketént. A reakció 2 óra alatt teljessé válik és ezután a reakcióelegyet az I. példában ismertetett módon kezeljük tovább. Az eljárással 5,78 g (93,8%) 7/3-[D-5-(p-terc-butílbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3<3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4 karbonsavat állítunk elő. ÍR spektrum (KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm"1 NMR spektrum (5, d6~DMSO): 1,32 (9H, s), 1,50-2,40 (6H, m), 2,18 (3H, s), 3,48 (2H, br), 3,57 (2H, s), 4,35 (1H, m), 4,94 (2H, ABq, J - 13 Hz), 5,06 (1H. d, J = 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,46 (2H, d, J =8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8 Hz). V. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 6,01 g 70-[D-5-kaprilamido-5-karboxivaleramido|-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 1,01 g tri tilamint és 1,68 g diketént adunk az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 3 órán keresztül végezzük. Majd a reakcióelegyet az I példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 4.36 g (9^,3%), 7|3-(D-5-(kaprilamido)-5-karboxivaleramido|-3-( 3-oxobutiriloxi)-metíI-3-cefem-4-karbonsaval állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3320, 1780. 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cm'1 NMR spektrum (5, d6-DMSO): 0.70 -2.40 (21H, m), 2,22 (3H, s), 3,53 (2H, széles). 3.60 (2H. s). 4,18 (1H, m), 4,91 (2H, ABq, J = 12 Hz). 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz). 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
