179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
21 179596 22 7-[2-(2-lmino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-( 1 H-l ,2.3-triazol4-il)-tiometii-eef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 5 0.3 g 5-amino-l ,2.3-tiadiazolt feloldunk 1 n nátriumhidroxid-oldatban és a kapott oldatot 10 percig 100 °C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyen, lehűlés után, széndioxid-gázt buborékoltatunk át, 10 majd a széndioxid-telítettség után hozzáadunk 1,0 g 7-j 2-( 2-í minő - 3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 20 ml foszfát-pufferoldatot (pH = 6.4). A reakcióelegyet 73 °C hőmérsékleten 2.5 órán keresztül hevítjük. lehűlés 15 után a reakcióelegyet polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD-2. Rohm és Haas Co. terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. 20 Kitermelés: 0.285 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1770, 1610. 1400,1360 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz. D20): 5: 3,33 és 3,78 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,75 (s, -CH2CO-), 25 3.63 és 4.22 (ABq, J = 4,0 Hz, 3-CH2-), 5,06 (d, J = 4,0 Hz. 6-H). 5.62 (d. J = 4,0 Hz, 7-H). 6.70 (s, tiazolin 5-H), 7,94 (s, triazol 5—H). Elemanalízis a Cj < H, 4N705S3Na • 1/2 H20 összegképlet alapján: 30 14. példa számított: C = 36.00%, H N = 19,59%, talált: C = 35,65%. H N = 19,67%. 7-|2-(2-Imino-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(3-hidroximetil-4-metil-l ,2,4- -triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 1,0g 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]- 3-acetoximetil-cef-3-em4-karbonsavat, 0,3 g 3-hidroximctil4-metil-l ,2,4-triazol-5-tiolt és 0,336 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 20 ml foszfát-pufferoldatban (pH = 6,4) és a kapott oldatot 70 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióeíegyet ezután polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD—2, Rohm és Haas Co. terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük. Az így kapott oldat a cím szerinti vegyületen kívül tartalmaz még 3- -hidroximetil-4-metil-l ,2,4-triazol-5-tiolt is. Az oldatot liofilizáljuk és a kapott port újból feloldjuk vízben. Az oldatot ezután dextrán-géloszlopon (Sephadex LH-20, Pharmacia terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. K termelés: 0,28 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1770, 1675, 1605, 1390, 1360 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz. D20): 5: 3,39 és 3,85 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2 -), 3,74 (s, triazol 4-CH3), 3,77 (s, -CH2CO-), 3,76 és 4,35 (ABq, J = 14 Hz, 3—CH2 -), 4,81 (s, triazol 3-CH2OH), 5,08 (d, J =4,5 Hz, 6-H), 5,66 (d. J =4,5 Hz, 7-H), 6,73 (s, tiazolin 5- H). 15 példa i V. Táblázat Minimális gátlási koncentráció (MGK) mcg/ml-ben, agar-hígításban Baktériumtörzs 14. példa szerinti vegyület Cephaloridine Cefazolin Escherichia coli NIHJ 0,78 6,25 1,56 Escherichia coli 0—111 0,05 3,13 1.56 Escherichia coli T -7 3,13 >100 >100 Klebsiella pneumoniae DT 0,10 3,13 1,56 Klebsiella pneumoniae GN 3835 0,10 50 12,5 Proteus vulgaris IFO 3988 0,20 6,25 3,13 Proteus mirabilis GN 4359 0,10 3,13 3,13 Proteus morganii IFO 3168 0,39 >100 >100 Proteus rettgeri 8 (TNO 336) <0,03 1,56 0,20 Proteus rettgeri GN 4733 0,78 >100 >100 Enterobacteriaceae cloacae IFO 12937 >100 >100 >100 Citrobacter freundii GN 99 1,56 50 50 Citrobacter freundii GN 1706 12,5 >100 >100 11 /
