179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
23 179596 24 VI. Táblázat Minimális gátlási koncentráció (MGK) mcg/ml-ben, agar-hígításban Baktériumtörzs 15. példa szerinti vegyület Cephaloridine Cefazolin Escherichia coli N1HJ < 0,2 6,25 1.56 Escherichia coli 0 111 C 0,2 3.13 1,56 Escherichia coli T 7 1,56 >100 >100 Klebsiella pneumoniae DT < 0,2 3.13 1,56 Klebsiella pneumoniae GN 3835 < 0,2 50 12.5 Proteus vulgaris IFO 3988 0.39 6,25 3.13 Proteus mirabilis GN 4359 < 0.2 3,13 3,13 Proteus morganii IFO 3168 < 0,2 >100 >100 Proteus rcttgeri 8 (TNO 336) < 0.2 1.56 < 0,2 Proteus rcttgeri GN 4733 < 0,2 >100 >100 Fnterobacteriaceae cloacae IFO 12937 12.5 >100 >100 Citrobacter freundii GN 99 0,78 50 50 Citrobacter freundii GN 1706 3,13 >100 >100 16. példa 7-| 2-( 2-I niino-3-hidroxi-4-tiazolin4-i) )- 30-acetamido|-3-( l -metiltetrazol-5-il >-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 4.0 g 7-(4-bróm-3-oxobutirilamiuo)-3-< l-metiltetra/.ol-5-il)- tiometil-ccf-3-em4-karbonsavat. 1.5 g ká- 35 liumrodanidot és 0.56 g hidroxilamin-hidrokloridot feloldunk 10 ml dimetilacetamidban és a kapott oldatot 60 n(' hőmérsékleten 60 percig keverjük. A reakcióclegyet. lehűlés után. összekeverjük 40 ml éterrel, amelynek hatására olaj válik el. A felső réteget dekán- 49 tálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz hozzáadunk 100 ml etilacetátot. Az edény kapargatásának hatására az olaj porrá alakul, amelyet leszívatunk. A kapott 5,2 g port feloldjuk 25 ml vizes, 2,2 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó oldatban. A ka- 45 pott oldatot polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD- 2, Rohm és Haas Co. terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakcióikat összeöntjük és vákuumban 10 ml-rc koncentráljuk. A koncentrátum pH-ját ecetsavval be- 50 állítjuk 3-ra, majd vákuumban tovább koncentráljuk 5 ml-re. Az így kapott koncentrátumot állni hagyjuk, a keletkező kristályokat leszűrjük és vízből átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 200-220 °C (bomlás). 55 IR-spektrum (káliumbromidban): 1785. 1660, 1630,1550,1385 cm'1. NMR-spektrum (100 MHz. CF3COOH): 5: 3,87 (s, 2-CH2 -). 4.10 (s. -CH2CO-). 4.21 (s. tetrazol l-CHj), 4,23 és 4.76 (ABq. J = 14Hz; 3-CH2-), 60 5.27 (d, J = 4,5 Hz, 6-H). 5,88 (dd, J = 4.5 és 8,0 Hz, 7—H), 6,81 (s, tiazolin 5-H), 8,09 (d, J = 8,0Hz. -CONH-). Elemanalízis a C| $ Ht 6N805S3 • 1/2 H:0 összegképlet alapján: 55 számított: C =36,50%, H = 3,47%, N = 22,705?. talált: C = 36,689?, H =3,377<. N =22.71%. Toxikológiai vizsgálatok: A 16. példa szerinti vegyületből 1 g|kg szubkután adag egereken és patkányokon semmiféle káros hatást nem mutat. 17. példa 7-[2-(2-lmino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(4-karbamoilpiridinium)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-betain 2,0 g 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]- 3-acetoximetil-cef-3-em4-karbonsavat. 1 g izonikotinsavamidot. 4,0 g nátriumjodidot és 0,164 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 40 ml foszfát-pufferoldatban (pH = 6,4), és a kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD—2. Rohm és Haas Co. terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,254 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1775, 1690. 1620, 1395, 1360 cm'1. NMR-spektrum (100 MHz, D20): 5: 3,21 és 3,70 12
