179593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-Ó-klór- 11ß17-dihidroxi-pregna-1,4- dién 3,20-dion-származékok előállítására

7

179593

8

Táblázat

EDS() mg/kg-ban

Szám

Anyag

A) Patkányfül-vizsg.

B) Adjuvánsödéma-vizsg.

C) Timolízisvizsgálat

I

9a-KIór-110,17a,21 -trihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion

1,4

6,3

0,4

II

21 -Aceto xi-110,17a-dihidroxi-9a-klór-1,4-pregnadién-3,20-dion

1,5

6,0

0,6

III

110-hidroxi-9a-klór-160-metil-17a,21-dipropioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion

1,4

> 30

2,0

IV

17a-Acetoxi-l 10,21-dihidroxi-9a-klór-l ,4-pregnadién-3,20-dion

0,16

> 30

9,5

V

110,21 -dihidroxi-9a-klór-17a-propioniloxi-1,4- -p regnadi én -3,20-dion

0,45

30

4,8

VI

21 -Acetoxi-110-hidroxi-9a-klór-l 7a-propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion

0,026

25

4,8

VII

21 -Acetoxi-17a-benzoiloxi-110-hidroxi-9a-klór-1,4-pregnadién-3,20-dion

1,5

> 30

VIII

17a-Benzoiloxi-110-hidroxi-9a-klór-21 -propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion

1,5

>30

A következő példák a találmány magyarázatául szolgálnak.

I. Szintézisek

1. példa

a) 5,0 g 9a-klór-l 10,17a-21-trihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 500 ml benzollal, 40 ml dimetil-formamiddal és 500 mg vízmentes pirídin-toziláttal elegyítünk. Az elegyet melegítjük, 130 °C fürdőhőmérsékleten 50 ml oldószert ledesztillálunk, hozzáadunk 60 ml trietil-ortobenzoátot, és a maradék benzolt 2 1/2 óra alatt ledesztilláljuk. A maradékot

2,4 ml piridinnel elegyítjük, vákuumban bepároljuk, és a 17a,2 l-(l-etoxi-benzilidén-dioxi)-l 10-hidroxi-9a-klór-l,4-pregnadién-3,20-diont olajszerű nyerstermékként kapjuk.

b) A kapott nyersterméket 150 ml metanollal, 54 ml 0,1 n vizes ecetsavval és 6 ml 0,1 n vizes nátrium-acetát-oldattal elegyítjük, és 90 percig a visszaforralás hőmérsékletén melegítjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk,, a maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, és

3,7 g 1 7a-benzoiloxi-110,21-dihidroxi-9a-klór-l,4- -pregnadién-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 216 °C (bomlás).

35 2. példa

0,5 g 17a-benzoiloxi-11/3,21 -dihidroxi-9a-klór-1,4- -pregnadién-3,20-diont 10 ml hangyasavval 24 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Utána a reakció- 40 elegyet jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 400 mg 17a-benzoiloxi-21-formiloxi-l 10-hidroxi-9a-klór-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk üvegszerűen megdermedő 45 anyagként.

[a]ys = +58° (kloroform).

50

3. példa

1,5 g 17a-benzoiloxi-110,21-dihidroxi-9a-klór-l,4- 55 -pregnadién-3,20-diont 17 ml piridinnel és 8,0 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk, és egy órán át 0 °C-on kevertetjük. Utána a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált terméket kiszűrjük, diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist mossuk, nátrium-szulfáttal 60 szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon diklór-metán-aceton-gradienssel kromatografáljuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, és 1,2 g 21 -acetoxi-17a-benzoiloxi-110-hidroxi- 9-klór-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, amelynek 65 olvadáspontja 221 °C (bomlás).

4