179593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-Ó-klór- 11ß17-dihidroxi-pregna-1,4- dién 3,20-dion-származékok előállítására
5 179593 6 c) olyan I általános képletű 9a-klór-l 1/3,17-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-származékok előállítása céljából — ahol X jelentése klóratom, alkanoilcsoport, vagy benzoilcsoport — egy la általános képletű 9-klór-származékot — aholR, az előbbiekben megadott jelentésű — a 21-helyzetben klórozunk vagy észterezünk. A találmány szerinti eljárást az a) és c) eljárásváltozatok szerint olyan körülmények között foganatosítjuk, amelyeket a 3 678 034; 3 718 671 és 3 828 083 sz. amerikai szabadalmi leírások írnak le. A találmány szerinti eljárást a b) eljárásváltozat szerint a 3 152 154 sz. amerikai szabadalmi leírásban és a 26 1 3 875 és 24 36 747 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratokban leírt körülmények között végezzük. A találmány szerinti eljáráshoz a kiindulási anyagok ismeretesen egyszerű módon és magas hozamokkal prednisolonból állíthatók elő, amely viszonylag egyszerűen dioszgeninből szintetizálható. Ebből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek viszonylag csekély ráfordítással körülbelül 15%-os összesített hozammal dioszgeninből előállíthatok. Ezzel szemben az ismert nagyhatású kortikoidok dioszgeninből kiinduló szintézisei lényegesen költségesebbek, és az elért összhozamok jelentősen csekélyebbek (körülbelül 0,5-től 5%-ig terjedők). Ez nem jelentéktelen, tekintve a kortikoidszintézisek részére kielégítő mennyiségű megfelelő kiindulási termék előteremtésének növekvő nehézségeit és a kortikoidtartalmú gyógyszerkülönlegességeket terhelő magas hatóanyagköltségeket. A találmány szerinti vegyületek, mint már említettük, helyi alkalmazás esetén erős gyulladásgátló hatással rendelkeznek, szisztemikus alkalmazás esetén azonban nagyon gyenge hatásúak. A vegyületek farnrakológiai tulajdonságait a következő vizsgálatok segítségével értékeltük: A) Gyulladásgátló hatás lokális alkalmazásnál patkányfül ön: A vizsgálandó anyagot 4 rész piridinből, 1 rész desztillált vízből, 5 rész éterből és 10 rész 4%rOS éteres krotonolaj-oldatból álló izgatószerben oldjuk. Ezzel a vizsgálati oldattal filccsíkokat itatunk át, amelyeket egy csipesz belső lapján rögzítünk, és ezeket enyhe nyomással 15 percig 100-160 g súlyú hím patkányok jobb fülére nyomjuk. A bal fül kezeletlen marad, és összehasonlításként szolgál. Az állatokat az alkalmazás után három órával leöljük, és füleikből 9 mm-es korongokat vágunk ki. A jobb és a bal fülből kivágott korong közötti súlykülönbség a képződött ödéma egyik mértéke. A vizsgálati anyagra megállapítjuk azt a dózist, amelynek esetén a három óra elteltével az ödémaképződés 50%-os csökkenését figyelhetjük meg. B) Gyulladásgátló hatás bőr alá történő alkalmazás esetén patkánytalpon: 130-150 g-os SPF-patkányoknak gyulladási góc előidézése céljából 0,1 ml 0,5%-os Mycobacterium butyricum szuszpeftziSt (beszerezhető az amerikai Difco cégtől) fecskendezünk a jobb hátsó talpukba. A befecskendezés előtt megmérjük a patkányok talptérfogatát. A befecskendezés után 24 órával ismét megméijük a talptérfogatot az ödéma kiterjedésének meghatározása céljából. Végül befecskendezzük a patkányoknak bőr alá a vizsgálati anyag különböző menynyiségeit 29% benzil-benzoát és 71% ricinusolaj elegy ében oldva. További 24 óra múlva újból megmérjük a talptérfogatot. A kontroli-állatokat hasonló módon kezeljük, azzal a különbséggel, hogy ezeknek vizsgálati anyagot nem tartalmazó benzil-benzoát-ricinusolaj-elegyet fecskendezünk be. A kapott talptérfogatokból szokásos módon meghatározzuk azt a vizsgálati anyag mennyiséget, amely ahhoz szükséges, hogy a talpödéma 50%^os gyógyulását eredményezze. C) Timolitikus hatás szájon át történő alkalmazás utált: 70—110 g súlyú SPF-patkányok mellékveséit éter-narkózisban eltávolítjuk. Mindig 6 állat képez egy vizsgálati csoportot, amely mindig 3 napon át meghatározott mennyiségű vizsgálati anyagot kap szájon át. A negyedik napon az állatokat leöljük, és a timusz súlyát meghatározzuk. A kontroll állatokat hasonló módon kezeljük, azonban a vizsgálati anyagot nem tartalmazó benzil-benzoát-ricinusolaj-elegyet kapnak. A kapott timusz-súlyokból szokásos módon meghatározzuk a vizsgálati anyag azon mennyiségét, amelynél 5091-os timolizist figyelünk meg. Összehasonlító anyagként ezekben a vizsgálatokban a struktúranalóg 9-klór-prednisolont és ennek 21 -acetátját valamint a Beclomethason-17,21-dipropionátot (= 17a,21-dipropioniloxi-llß-hidroxi-9a-kló '-16(3-met il- 1,4-pregnadién-3,20-on) használjuk. A vizsgálatokban kapott eredményeket a következő táblázatban soroljuk fel. Hasonló eredményekhez jutunk, ha a találmány szer nti vegyületek farmakológiai hatásosságát az ismert vasoconstrictio-vizsgálat vagy az ismert nátrium-kálium-retenció-vizsgálat segítségével határozzuk meg Az új vegyületek a galenusi gyógyszerészetben szokásos hordozóanyagokkal alkotott kombinációban kon akt dermatitis, különböző fajta ekcémák, neurodermatosis, erythroderma, égési sérülések, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek lokális kezelésére megfelelők. A gyógyszerkülönlegességek készítése a szokásos módon történik, amennyiben a hatóanyagokat megfelelő adalékokkal a kívánt alkalmazási formákká, így például oldatokká, öblitőszerekké, kenőcsökké, krémekké vagy tapaszokká elkészítjük. Az így formázott gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció az alkalmazási formától függ. öblítőszerek és kenőcsök esetén előnyösen 0,001%-tól 1%-ig terjedő hatóanyagkoncentrációt alkalmazunk. Ezenkívül az új vegyületek adott esetben a szokásos hordozó és segédanyagokkal alkotott kombinációban olyan inhalálószerek készítésére is megfelelők, amelyek a légutak allergiás megbetegedéseinek, például a bronchialis asztma vagy a rhinitis gyógyítására alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
