179591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-1H-pirrolo-2-karbonsavak 1-tioacil-származékainak előállítására
179551 4 kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent. Olyan I általános képletéi vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogénatomot jelent, az észtert, ha R, előnyösen terc-butilcsoportot jelent, trifluorecetsavval és anizollal reagáltatjuk. Bázissal, például ammóniumhidroxiddal vagy nátriumhidroxid-oldattal reagáltatva, az R3 jelű kevés szénatomos alkanoilcsoportot eltávolíthatjuk. Hogy az I általános képletéi vegyidet bisz vagy ,,dimer” alakját állítsuk elő. vagyis olyan vegyületet kapjunk, amelynek képletében R3 az [a ] általános képletéí csoportot jelenti, a III általános képletű dehidroiminosav-észtert az V általános képletű ditio-dialkanoilkloriddal ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, és R2 és n a fenti jelentésűek aeilezhetjük. A III általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az iminosav-észtcrt terc-butil-hipoklőrittal N-klórozzuk. majd erős bázissal, például nátrium- vagy káliumalkoxiddal dehidrohalogénezzük. Az I általános képletű vegyületeknek a képletben csillaggal jelölt helyén aszimmetrikus szénatomjuk van. Ennek megfelelően ezek a vegyületek sztereoizomer alakban vagy ezek racém keverékeiként fordulhatnak elő. Mindezek az alakok a találmány körébe tartoznak. A kiindulási vegyület az ei.antiomerek egyikének alakjában vagy az enantiomerek racém keverékeként használható. A találmány szerinti vegyületeknek vérnyomást csökkentő hatásuk van. Gátolják az angiotenzin I dekapeptidnek angiotenzint átalakító enzimmel angiotenzin ll-vé való átalakulását, és így az angiotenzinnel kapcsolatos magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. Például, ha az. I általános képletű vegyületek egyikét vagy több ilyen vegyület kombinációját vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt az angiotenzin-okozta magas vérnyomásban szenvedő emlős fajokba, például egerekbe, patkányokba, kutyákba, macskákba stb. beadjuk, akkor a magas vérnyomásuk csökken vagy eny hül. Az S. L. Engel, T. R, Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin módszere |Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.. 143, 483 ( 1973)] szerint végzett állatkísérletek azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek 0,1-100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg napi adagmennyiségét egyetlen adagként vagy előnyösen napi 2-4 részre elosztott adagként beadva, alkalmasak a vérnyomás csökkentésére. A vegyület előnyösen perorálisan adható be, de parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadás szintén alkalmazható. A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítményként például az előnyös perorális beadás céljára tabletták, kapszulák vagy elixírek, illetve a parenterális beadás céljára steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában használhatjuk. Az I általános képletű vegyületnek vagy az ilyen vegyületek keverékének vagy fiziológiailag elfogadható sójának 10—500 mg mennyiségét fiziológiailag elfogadható oldószerrel, hordozóanyaggal, tablettamasszával, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizálószerrel, ízesítővel stb. való keverékét az elfoga4 dott gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően adagegységekké alakítjuk. A gyógyszerkészítményekben vagy keverékekben annyi a hatóanyag, hogy a fent megadott alkalmas adagegységet kapjuk. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa ( + )- l-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4,5- -dihidro-1 H-pirrol-2-karbonsav a) 1,2-üehidroprolin-terc-butilészter 34,2 g (0.20 mól) prolin-terc-butilészter 600 ml dietiléterrel készült oldatához keverés közben —5° és 0° között 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 21,7 g (23,9 ml =0,20 mól) frissen előállított terc-butil-hipokloritot |Org. Syn. Coll., V. kötet, 184. oldal, ( 1973)]. A hozzáadás alatt a reakciókeverék hőmérsékletét —5° és 0° között tartjuk, és a hozzáadás befejezése után a keverést ezen a hőmérsékleten további 5 percig folytatjuk. Az erőteljesen kevert oldathoz gyorsan (3-5 perc alatt) hozzáadjuk 7,8 g (0.20 mól) kálium frissen desztillált, kalcium-hidiiddel vízmentesített, terc-butanollal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérséklete a hozzáadás után körülbelül 18°. A reakcióedényt a hűtőfürdőből kivesszük, és 30 percig tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celite kereskedelmi elnevezésű kovaföldön szűrjük, és a szüredéket vákuumban bcpároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, és vízzel többször mossuk. A dietiléteres oldatot szárítva és vákuumban bepárolva, 36,1 g sárga folyadékot kapunk. A nyers termékhez nyomnyi mennyiségű hidrokinont adva, majd desztillálva, 22,4 g (66%) 1,2-dehidro-prolin-terc-butilésztert kapunk. Forráspontja 60 -62° 0.1 Torr nyomáson. b) (±y l-[3-(Acetiltio)-2-mctil-l-oxopropil]--4,5-dihidro-l H-pirrol-2-karbonsav--terc-butilészter 16,9 g (0,10 mól) frissen desztillált 1,2-dehidroprolin-terc-butilészter 60 ml diklórmetánnal készült oldatához -5° és 0° közötti hőmérsékleten keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 18,1 g (0,1 mól) 3-acetiltio-2-metil-propanoilklorid 60 ml diklórmetánnal készült oldatát. A hozzáadás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét -5° és 0° között tartjuk, és a hozzáadás befejezése után a keverést 5 percig tovább folytatjuk. A —5° és 0° közötti hőmérsékleten tartott oldathoz 10 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 15,2 g (0,10 mól) l,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-én 60 ml diklórmetánnal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük. A kapott sárga oldatot hideg, híg sósavval és telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 27.7 g olajat diizopropiléterben oldva és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
