179586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-oximino- acetamidok-cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
9 179586 10 Analízis a C18H15Na2N708S3 *1,5 H20 képlet alapján: számított: C =35,00%, H =3,19%, N = 14,90%, talált: C = 34,50%, H = 2,89%, N = 15,64%. Az anti-izomert úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként 7-(anti-2-hidroxi-imino- 2-fenil-acetamido)-3-acetoxi-metil-cef-3-em- 4-karbonsavat alkalmazunk. A megfelelő a-furil-vegyületet ekvimoláris mennyiségű 7-(anti-2-hidroxi-imino-2- a-furil-acetamido)-3- -acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav alkalmazásával nyeljük. Ezeket a szubsztituált-7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat a 2 223 375 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban megadott módon állítjuk elő. 3. példa 5,42 g (0,013 mól) 7-[szín-2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido]-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav, 2,4 g (0,01 mól) l-szulfo-rnetil-tetrazol-5-tiol-dinátriumsó, 75 ml víz és 1,25 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát elegyét 4,5 órán át hevítjük 68 °C-on, miközben a reakdóelegy pH-értékét 7,4-7,6 között tartjuk híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat időnkénti hozzáadásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist leválasztjuk, híg sósav-oldattal 2,0 pH-értékig savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A savas vizes fázist híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0 pH-értékig semlegesítjük, és XAD-4 gyantával töltött oszlopon vezetjük át. Az oszlopot 80%-os vizes metanollal eluáljuk. Liofilizálással 1,26 g 7-[szín-2-metoxi-imino-2-fenU-acetamido]- 3-(l -szulfo-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3- em-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk, op.: 68 °C (bomlás közben). Analízis a C19H, 7Na2N7OgS3 • H20 • 0,2 CH3OH képlet alapján: számított: C =36,14%, H =3,12%, N = 15,36%, talált: C =36,60%, H =3,57%, N = 14,74%. 4. példa 3,05 g (0,0072 mól) 7-[szín-2-metoxi-imino-2-furil-acetamido]-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav, 1,73 g (0,0072 mól) l-szulfo-metil-tetrazol-5-tiol-dinátriumsó, 50 ml víz és 0,61 g (0,0072 mól) nátriumhidrogénkarbonát elegyét 6 órán át hevítjük 68 °C-on, miközben a reakcióelegy pH-ját híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,4—7,6 közötti értéken tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázis savasságát híg sósav-oldattal 2,0 pH-értékre állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. A savas vizes fázist ezután híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0 pH-értékig semlegesítjük, és XAD—4 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Liofilizálással 0,9 g 7-[szín-2-metoxi-imino- 2-furil-acetamido ]-3-( 1 -szulfo-metil-t etrazol-5 -il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk, op. 93-97 °C (bomlás közben). Analízis a Ci 7Hi 5Na2N708S3 • H2O képlet alapján: számított: C = 32,64%, H = 2,73%, N = 15,67%, talált: C = 32,79%, H = 2,96%, N = 14,67%. 5. példa 2,73 g (0,01 mól) 2-ftálimido-etán-szulfonilklorid 20 ml kloroformmal készített oldatát hozzácsepegtetjük 5 °C-on 2,19 g (0,03 mól) tercier-butilamin 20 ml kloroformmal készült oldatához. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 2-N-tercier-butil-ftálimido-etán-szulfonamidot kapunk. 2,10 g (0,00678 mól) 2-N-tercier-butil-ftálimido-etán-szulfonamidot 20 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,344 g hidrazinhidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd szárazra pároljuk. A maradékot 45 ml vízben szuszpendáljuk, és hígsósav-oldat hozzáadásával 3,0 pH-értékig savanyítjuk. A savas oldatot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 2 - A m i n o-e tán-N-tercier-butil-szulfonamid-hidrokloridot kapunk. 1,25 g (0,00578 mól) 2-amino-etán-N-t-butil-szulfonamid-hidrokloridot hozzáadunk 1,17 g (0,01156 mól) írietilamin és 20 ml etanol elegyéhez. 0,44 g (0,00578 mól) széndiszulfidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük 25 °C-on, majd 5 ml etanolban oldott 0,82 g (0,00578 mól) metiljodidot adunk hozzá, és a kapottt elegyet 1,5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és híg sósav-oldattal 2,0 pH-értékig savanyítjuk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. 2-(N-tercier-Butil-szulfamil)-etil-ditiokarbaminsav-metilésztert kapunk. 2-(N-terder-Butil-szulfamil)-etil-ditiokarbaminsav-metilésztert az 1. példában megadott módon reagál tatunk 35 percig nátriumaziddal l-(2-N-tercier-butil-szulfamil-etil)-tetrazol-5-il-tiolt kapunk. 1,0 g l-(2-N-tercier-Butil-szulfamil-etil)-tetrazol-5-il-tiolt 10 ml anizolban szuszpendálunk, és 20 ml trifluorecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3,5 órán át hevítjük 56°C-on, majd lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, és petroléterrel mossuk. l-(2-szulfamil-etil)- tetrazol-5-il-tiolt kapunk. 0,210 g (0,0025 mól) nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,272 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
