179586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-oximino- acetamidok-cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
7 r9586 8 raljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson körülbelül a felére pároljuk be. Az oldatot 15 °C-ra hűtjük, és 50 ml 6 n kénsavat adunk hozzá. A savas oldatot szűrjük, a szűrletet körülbelül 100 ml térfogatúra pároljuk be, és a kristályosítás beindítása céljából 5 °C-ra hűtjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 1 -(2-Acetamido-etil)-tetrazol-5-tiolt kapunk, op.: í39—139,5 °C. További anyagmennyiséghez jutunk a szűrlet etilacetáttal történő folyamatos extrakciójával. 9,3 g (0,050 mól) 2,4-dinitro-fluor-benzolt 50 ml acetonban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 9,35 g (0,050 mól) l-(2-acetamido-etil)-tetrazol-5-tiol és 6,85 ml (0,050 mól) trietilamin 100 ml acetonnal készített oldatához, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, és acetonitrilból átkristályosítjuk. l-(2-Acetamido-etil)-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazolt kapunk. Op. 197-198 °C. 6.5 g (0,02 mól) l-(2-acetamido-etil)-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol, 100 ml 12 n sósav-oldat és 100 ml 95%-os etanol elegyét 4,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a ragacsos maradékot etanol hozzáadásával kristályosítjuk. l-(2-amino-etil)-5-(2,4- -dinitro-feniltio)-tetrazol-hidrokloridot kapunk, op. 217—219 °C (bomlás közben). 3.5 g (0,01 mól) l-(2-amino-metil)-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol-hidrokiorid 30 ml száraz dimetilformamidda! készített oldatához hozzáadunk 1,4 g (0,01 mól) kéntrioxid-trimetilamin komplexet, majd pedig I, 4 ml (0,01 mól) trietilamint. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz acetont adunk, a csapadékot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, és a kapargatásra kiváló szilárd anyagot szűrjük. A metanolos szűrletet 5%-os metanolos nátriummetilát-oldat hozzáadásával II, 3 pH-értékig lúgosítjuk, az elegyet 1,25 órán át keverjük, szűrjük és 300 ml éterrel hígítjuk. A képződő szilárd anyagot szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot 95%-os etanollal kezeljük a kristályosodás megindítására. A szilárd terméket szűrjük, metanolban oldjuk, a metanolos oldatot 10 ml térfogatúra pároljuk be, 75 ml 95%-os etanollal hígítjuk, és újra bepároljuk 5 ml térfogatig. l-(2-Szulfamino-etil)-tetrazol-5-tiol-dinátriumsót kapunk, op. 122-127 °C. Analízis a C3HsNs03S2 • 2Na ■ 1,5 H20 képlet alapján: számított: C =12,16%, H = 2,72%, N =23,64%, talált: C =12,25%, H = 2,98%, N = 23,77%. 1 -(2-Szulfamino-etil)-tetrazol-5-tiol-dinátriumsó vizes oldatát polisztirol típusú szulfonsavas ioncserélő gyantán (Amberlite IR-120H) vezetjük át. Liofilizálás után l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-tiolt kapunk. 3.05 g (0,0072 mól) 7-(szín-2-metoxi-imino-2-furil-acetamido)- 3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbo.nsavat és 1,94 g (0,0072 mól) l-szulfamino-etil-tetrazol-5-íltiol-dinátriumsót 0,61 g (0,0072 mól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 50 ml vízben oldunk, és az elegyet néhány órán át 65-70 °C-on hevítjük, miközben a reakcióelegy pH-ját híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 7,4—7,6 közötti értéken tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot elöntjük, a vizes fázist híg sósav-oldattal 2,0 pH-értékig savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A savas vizes fázist 7,0 pH-értékig semlegesítjük, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd térhálósított sztirol-divinilbenzol kopolimeren (XAD4, gyártó Rohm and Haas Co., Philadelphia) kromatografáljuk. Az elúcióhoz vizes metanolt alkalmazunk, és a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat alapján terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. 7-(szín-2-Metoxi-imino-2-a-furil- acetamido)-3-[ l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol- 5-il-tiometil]-cef-3- -em-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk, op.: 125 °C (bomlás közben). Termelés: 2,35 g. 2. példa 112 g (2,0 mól) káliumhidroxid és 111 g ( 1,0 mól) amino-metán-szulfonsav 250 ml vízzel készített oldatához 71 ml széndiszulfidot adunk 25 °C-on. A reakcióelegyet 12 órán át keveijük, és 250 ml etanolt adunk hozzá. A lombikra visszafolyató hűtőt szerelünk, és 62 ml (1,0 mól) metiljodidot adunk hozzá. Amikor az exoterm reakció végbemegy, és a reakcióelegy szobahőmérsékletre hűl le, a kivált szilárd terméket szűrjük, forró metanollal extraháljuk, és az extraktumot betöményítjük. Szulfo-metil-ditiokarbaminsav-metilészter-káliumsót kapunk. 45,3 g (0,19 mól) szulfo-metil-ditiokarbaminsav-metilészter-káliumsó, 16,9 g (0,26 mól) nátriumazid és 425 ml víz elegyét 4,75 órán át hevítjük 80°C-on. A reakcióelegyet ezután Amberlite IR-120H ioncserélő gyantával töltött oszlopon vezetjük át, majd az oszlopot addig eluáljuk, amíg a lefolyó eluálószer savassága 3,5 pH-értékű nem lesz. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist szárazra pároljuk. l-Szulfo-metil-tetrazol-5-tiolt kapunk. A dinátriumsót metanolos nátriummetilát alkalmazásával állítjuk elő izopropanolban. Az 1-szulfo- metil-tetrazol-5-il-tiol-nátriumsó kiválik, és szűréssel különítjük el. 5,25 g (0,013 mól) 7-(2-hidroxi-imino-2-fenil-acetamido)-3-acetoxi-metil-cef-3-em- 4-karbonsav, 2,4 g (0,01 mól) l-szulfo-metil-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsó, 75 ml víz és 1,25 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát elegyét 4,5 órán át hevítjük 68 °C-on. 1,5 óra elteltével további 1,0 g 7-(2-hidroxi-imino-2-fenil-acetamido)- 3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk a reakcióelegyhez. A pH értékét végig 7,4—7,6 között tartjuk, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat időnkénti hozzáadásával. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázist híg sósav-oldattal 2,0 pH-éitékig savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A savas vizes fázist híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0 pH-értékig semlegesítjük, és XAD—4 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 80%-os vizes metanollal eluáljuk. 1,4 g 7-(szín-2-hidroxi -imino-2-fenil-ace tamido)- 3 -( 1 -szulfo-metil-tetrazol-5-il-tiometil)- cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk, op.: 130 °C (bomlás közben). 5 10 15 70 :'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
