179580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív új amiono-foszfin rádium-komplex katalizátorok előállítására
3 179580 4 fineket, szén-monoxidot, olefineket, diolefineket és hasonlókat. Jellemző koordinációs vegyidet például a ródium(III)-klorid-hidrát, a p-diklór-tetrakisz(etilén)-diródium(I) és a ju-diklórbisz(norbornadién)-diródium(I). A aszimmetrikus amino-foszfin és az átmeneti fém-komplex közötti mólarány a ligandum foszforatom számának, és a komplex fématomjai számának arányával fejezzük ki, mely 1 és 15 között változhat, értéke előnyösen 2, 3, 4. A reakció oldószerei aromás vagy alifás szénhidro; gének, alkoholok, éterek, ketonok, észterek, amidok, és ezek keverékei lehetnek. Az aszimmetrikus hidrogénezési reakció során a szubsztrátum és a katalizátor mólaránya 10 000 és 10 között változhat. A reakció hőmérséklete -70 °C és +200 °C között, előnyösen 0 °C és 50 °C között lehet. A hidrogén nyomása 1 és lOOatm között lehet. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást részletesen szemléltetjük. 1. példa Az N,N’-bisz[S(-)-a-metil-benzil]-etilén-diamint S(-)-a-metil-benzil-aminb0l és dietil-oxalátból állítjuk elő. A diamid redukcióját lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban folytatjuk le, és a megfelelő diamint dihidrokloridként különítjük el. Olvadáspont: 250 °C, kitermelés 80%. A dihidroklorid 10%-os nátrium-hidroxiddal történő kezelése után, 0,050 mól diamint 0,100 mól difenil-klór-foszfinnal 300 ml vízmentes benzolban, 0,200 mól trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, a trietil-ammónium-hidrokloridot leszűrjük, és a benzolos oldatot az N,N’-bisz[S(-)-a-metil-benzil]-N,N’- bisz(difenil-foszfin)-etilén-diamin kiválásáig betöményítjük. Olvadáspont: 138-140 °C. A kiindulási diaminra vonatkoztatott kitermelés 70%. Md5 ' —91,5 °(c = 1, CHCI3). A katalizátort 5,5 mg (17,7 x 10-6 mól) p-diklór-tetrakisz(etilén)-diródium(I) és 22,5 mg (35,4 x 10~6 mól) N,N’-bisz[S(—)-a-metil-benzil]-N,N’- bisz(difenil-foszfino)-etilén-diamin reakciójával, oldószerként 6 ml vízmentes benzolt alkalmazva állítjuk elő. Atomarány P/Rh = 2. Az oldatot egy lombikba öntjük, mely 2,8 g a-acetamido-fahéjsav 24 ml vízmentes metanollal készített oldatát tartalmazza, a lombikot atmoszférikus nyomáson működő hidrogénező készülékhez kapcsoljuk, 25 °C hőmérsékletre termosztáljuk, és a katalizátorkomplex hozzáadása előtt óvatosan hidrogénnel átöblítjük. . A reakciót szokásos mérőmódszerekkel ellenőrizzük. A hidrogénabszorpció kezdeti sebessége mintegy 4 ml/perc. 3 óra után a konverziófok mintegy 85%. A reakció befejezése után a terméket az oldószer vákuumban történő bepárlásával nyerjük ki. A maradékot 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az oldhatatlan katalizátort kiszűrjük. 2 A vizes oldatot híg sósavval 2—3 pH-ra savanyítjuk, a szerves fázist ötször etil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres frakciókat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A visszamaradt termék IR- és NMR-spektrum alapján az R(-)-N-acetil-fenilalanin. [aß0 =-40 (c= l,EtOH95%); optikai tisztaság 84%; az S(+)-N-acetil-fenil-alanin enantiomer fajlagos forgatóképessége [aß0 = + 47,5 (c = 1, EtOH 95%). 2. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint, azonban R(+) - a -metil-benzil-aminból kiindulva N,N’-[R(+)-a-metil-benzil]-N,N’- (difenil-foszfino)-etilén-diamint állítunk elő, mely az 1. példában előállított difoszfinhoz viszonyítva két ellentétes konfigurációjú kiralitási centrummal rendelkezik. A ligandumot az 1. példa szerint ródium(I)-komplexszel reagáltatjuk és a katalizátor-komplexet a-acetamino-fahéjsav hidrogénezésére használjuk. A hidrogénezett terméket az 1. példa eljárása szerint kinyerjük. A kapott S(+)-N-acetil-fenil-alanin fajlagos forgatóképessége [aß0 =+38,9 (c = 1, EtOH 95%), enantiomer-tiszíaság 82%. 3. példa A 2(S),5(S)-dimetil-piperazint az S(-)-alanin ciklodimerizációjával és a kapott diketo-piperazin lítium-alumínium hidriddel történő redukciójával állítjuk elő. Ezután a fenti piperazint difenil-klór-foszfinnal reagáltatjuk, trietil-amin jelenlétében, így 2(S),5(S)dimetil-N,N’-difer.il-foszfino-(+)-piperazin képződik. [aß3 = +78 (c = 1, THF). Kitermelés 60%. Az 1. példa eljárása szerint, az így kapott ligandumot (134 x 10"6 mól) p-diklór-tetrakisz(etilén)-diródium(I)-nel (67 x 10~6 mól) reagáltatjuk, és ezt a katalizátorkomplexet alkalmazzuk az a-acetamido-fahéjsav (13xl0-3 mól) hidrogénezésére 25 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson. Az így kapott N-acetil-(S)-fenil-alanin kitermelés 80-85%; [aß0 =+0,5 (c = 1, EtOH 95%); optikai tisztaság: 1%. 4. példa A katalizátorkomplexet az 1. példa eljárása szerint 47,9 mg ( 66,8 x 10_s mól) ju-diklór-tetrakisz(ciklooktén)-diródium(I) és 86 mg (135 xlO-6 mól) N,N’-[S(— )-metil-benzil]-N,N’- (difenil-foszfino)-etilén-diamin reakciójával állítjuk elő, és 2 g 3-acetoxi-4- -metoxi-a-acetamido-fahéjsav atmoszférikus nyomáson és 25 °C hőmérsékleten történő hidrogénezésére használjuk. A reakcióelegyből az 1. példa eljárása szerint a 3-acetoxi-4-metoxi-N-acetil-(R)-fenil-alanint elkülönítjük; kitermelés 85—90%. [aß2 = — 16,9 (c = 1, aceton). Optikai tisztaság 77%, a tiszta 3-acetoxi-4-metoxi-N-acetil-(R)-fenil-alanin fajlagos forgatóképessége: [aß2 = —22 (c = 1, aceton). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
