179566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-aldehid-származékok előállítására
7 174566 8 mennyiségű cink-bórhidriddel végezzük ezt a redukciót. Általában szobahőmérsékleten, nitrogén alatt addig folytatjuk a redukciót, amíg az lényegében lejátszódik. Használhatunk más redukátós/.creket is, mint például litium-trialkil-bórhidrideket és más oldószereket is, mint például tetrahidro-furánt. A reakció befejeződése után jégbehűtjük a reakcióelegyet. nátríum-hidrogön-tartarát hozzáadásával befagyasztjuk a reakciót, és kinyerjük a terméket. Szilikagélen végzett os/lop-kromatográfia útján választjuk szét az ezen reakcióban keletkező epimereket. Ezután a tetrahidro-piranil-csoportot savas hidrolízissel lehasítva juthatunk el a IX általános képletü vegyületekböl a kívánt PGF2a analógokhoz. E célra bármely olyan savat használhatunk, amelynek hatására a védőcsoport eltávolítása során a molekula nem szenved bomlást. Leggyakrabban azonban 657?-os vizes ecetsav-oldatot használunk, szobahőmérsékleten a reakció kb. 18 óra alatt lejátszódik. A fentiekben leírt módon tisztítjuk a terméket. A C reakciósémán mutatjuk be, hogyan nyerhetjük az E sorozathoz, tartozó prosztaglandinokat, illetve ezek analógjait a XIII általános képletéi köztitermékekbó'i. A XN1 általános képletü vegyületeket ugyanazzal a módszerrel redukáljuk a XIV általános képletü vegyületekké. amelyet a fentiekben a Vili általános képletü vegyületeknek a IX általános képletü vegyületekhez vezető redukciójára fent megadtunk. Oszlopkromatográfiás úton választjuk szét az ezen reakcióban keletkező izomereket. Ezután az. A reakciósémán a III általános képletü vegyületeknek a IV általános képletü vegyületekké való átalakítására bemutatott és fent leírt módszerrel védjük a XIV általános képletü alkoholok hidroxilcsoportját, majd oly módon hidrolizáljuk az így nyert XV általános képletü védett vegyületeket, hogy valamely alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például metanol és tetrahidro-furán 1 : 1 arányú elegyében 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük őket. Nitrogén alatt, szobahőmérsékleten végezzük ezt a hidrolízist, amely általában 8—24 óra alatt játszódik le, bár a teljes hidrolízishez esetenként ennél hosszabb reakcióidő is szükséges lehet. Ezután 1 normál sósav hozzáadásával megsavanyítjuk a reakcióelegyet, majd etil-acetátos kirázással nyerjük ki a kívánt terméket. Szükség esetén oszlop-kromatográfiával tisztíthatjuk ezt a terméket. A hidrolízis során nyert XVI általános képletü vegyültek oxidálásával jutunk a XVII általános képletü vegyületekhez. Általában acetonban mint oldószerben, — 15 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten, Jones-reagenssel végezzük ezt az oxidációt. A megfelelő mennyiségű Jones-reagens hozzáadása után általában még további 15—20 percen át kevertetjük a reakcióelegyet, majd izopropil-alkohol hozzáadásával befagyasztjuk a reakciót. Ezután a szokásos módon nyerjük ki a terméket. Ezután a IX általános képletü vegyületeknek a X általános képletü vegyületekké való átalakítására leírttal azonos módon és az ott alkalmazottakkal azonos körülmények között hasítjuk le a védőcsoportokat a XVII általános képletü vegyületekről, és alakítjuk át őket ezáltal a kívánt prosztaglandinná vagy prosztaglandin analóggá. Szükség esetén szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával tisztíthatjuk az ily módon nyert XVIII általános képletü vegyületeket. A B és C reakciósémán bemutatott, a VII és XJI általános képletü vegyületekböl kiinduló és a XVIII általános képletü prosztaglandin analógokhoz vezető egyes műveletek a szakmában ismertekkel analóg műveletek, de a VIÍ és XII általános képletü köztitermékeknek a VI általános képletü hemi-tioacetál kulcsintermedierből kiinduló előállítása új módszer, amely meglepő és előnyösen alkalmazható reakcióutat kínál a prosztaglandin végtermékek előállítására. A jelen szabadalmi leírásban valamennyi szerkezeti képlet vagy egy optikailag aktív anyagot, annak antipódját, vagy e kettőnek racém elegyét jelenti. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett 'szintézisút nagymértékben flexibilis, ami nagyon kívánatos a prosztaglandin analógok előállításánál. A fentiekben ismertetett szintézisút egy-egy adott fázisában használható védőcsoportot széles körből választhatjuk ki. így például alkoholos csoportok védésére, ahol a képletekben R_-rel jelöltük a védőcsoportoi, tetrahidro-píranil-csoportokat vagy dimetil-tercier-butil-szilil-csoportokat alkalmazhatunk. A XII- XV általános képletü vegyületekben szereplő aeiiesoportokat is számos acilcsoport közül választhatjuk ki. használhatunk például formilcsoportot, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot, 0-naftil-karbonil-. benzoil-, p-bifenilil-karboml-csoportot. vagy 7-9 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-karbonil-csoportot. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi kórének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az olvadáspont- és forráspont-adatokat Celsius fokokban adjuk meg. és ezek nem korrigáltak. Az infravörös spektrumok adatait mikronban, az NMR-adatokaf ppm-egységekben adjuk meg. TMS-re mint összehasonlító anyagra vonatkoztatva. 1. példa 2-f 3’ot-fp-BifeniliI -karbonil-oxi)-5 a-hidroxi-2’í3-(tioxolan-2”-il)-ciklopent-1 ’«-il l-ecetsav-7-lakton (11) 2l,0g(0,06 mól) 2-[3’a-(p-bifenilil-karboniI-oxi)- 5'a-hidroxi-2'ß-fonnil- ciklopent-l’a-ilj-ecetsav-Y-lakton és 4,68 g (0,06 mól) 2-merkapto-etanol 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0 °C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 4 ml (0,03 mól) bcr-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át kevertetjük az oldatot. Utána 900 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd kétszer 100—100 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk az oldatot, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradék olajat hexánnal eidörzsölve a termék kikristályosodik. Kiszűijük, hexánnal kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Termelés: 23,9 g, 97%, op.: 136 °C. A fenti módon eljárva, de 2-merkapto-etanol helyett 3-merkapto-propanolt használva a 2—18. példákban leírt módon az E2 és F2a sorozathoz tartozó prosztaglandin származékokká átalakítható, megfelelő homológ, védett aldehidhez jutunk. 5 n 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
