179560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
15 179560 16 A 9. példa szerint előállított 745 mg 9a-hidroxi-1 la,l 5a-bisz-(2- tetrahidropiraniloxi)-16,16-dimetilproszta-2-transz-13- transz-diénsav-metilészter 22 ml dietiléterrel készített oldatához krómsavoldatot adunk (amit 0,94 g krómtrioxidból, 4,55 g mangán- 5 szulfátból és 1,06 ml kénsavból 22 ml vízben készítettünk), és az elegyet 0°C-on 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett 10 nyomáson bepároljuk. 732 g 9-oxo-l la,15a-bisz(2- -tetrahídropiraniloxi)- 16,16-dimetilproszta-2-transz-13-transz- diénsav-metilésztert kapunk a következő fizikai jellemzőkkel : Vékonyrétegkromatogram (a kifejlesztő oldószer ben-15 zol-etüacetát 2 :1): Rf = 0,74. A fenti módon előállított 732 mg 9-oxo-vegyületet 1,9 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz 19 ml 65 súly%-os vizes ecetsav-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át 55-60 °C-on keverjük. Ezután a 20 reakciókeveréket etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 119 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: 25 Vékonyrétegkromatogram (a kifejlesztő oldószer kloroform-tetrahidrofurán-ecetsav 10:2:1): Rf r 0,51, IR-spektrum (folyékony film): 3400, 2940, 1750. 1730,1660,1440,1280 cm'1, MMR-spektrum (CDClj-oldat): 7,10-6,75 (1H, m), 30 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (1H, dd), 1,00-0,75 (9H, m). 11. példa 35 16,16-Dimetil-transz-A2 -PGE i -metilészter ciklodextrin-klatrátja 470 g 0-ciklodextrint 60 °C-on feloldunk 4,2 liter 40 vízben. Miután az oldatot 48 °C-ra lehűtöttük, hozzáadjuk 35 g 16,16-dimetil-transz-A2-PGEi-metilészter 110 ml etanollal készült oldatát és 2 percig erőteljesen keverjük. Ezután a reakcióelegyet lassan 3 °C-ra lehűtve csapadékot kapunk. Egy óra hosszat 3 °C-on 45 állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, 1 liter etilacetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, 429 g klatrát-terméket kapunk. A klatrátban a 16,16-dimetil-transz- A2-PGEi-metilészter tartalom 7,2%. A ter-50 mék fehér por és 300 °C fölött olvad. Infravörös spektruma (KBr tabletta): 3370, 2920, 2850-2400, 1740, 1640, 1415, 1370, 1340, 1310, 1250, 1160, 1080, 1030,950, 860 cm'1. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a ha- 55 tóanyagként legalább egy VI általános képletű prosztaglandin-analógot vagy ciklodextrin-klatrátját a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket a klinikai 60 gyakorlatban általában orálisan, vaginálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények a préselt tabletták, pirulák, diszpergálható porok és granulátumok. Ezekben a szilárd készítményekben egy 65 vagy több hatóanyag van keverve legalább egy iners hígitóanyaggal, ami lehet kalciumkarbonát, burgonyakeményítő, alginsav, mannit vagy laktóz. A készítmények — mint a gyakorlatban általában — az iners hígítókon kívül tartalmazhatnak még más anyagokat, például síkosító anyagokat, így magnéziumsztearátot is. Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a szokásos iners hígítóanyagokat tartalmazzák, így vizet és paraffinolajat. Ezek a készítmények az iners hígítókon kívül tartalmazhatnak még segédanyagokat, így nedvesítő- és szuszpendálóanyagokat, továbbá édesítő-, íz-, illat- és konzerválóanyagokat. A találmány szerint előállított orális készítmények lehetnek kapszulák, felszívódó anyagokból, így zselatinból, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, adott esetben hígító- vagy kötőanyagok hozzáadásával. Vaginális alkalmazásra szolgáló szilárd készítmények az önmagában ismert módon készített és egy vagy több hatóanyagot tartalmazó pesszáriumok. Rektális beadásra szolgáló szilárd készítmények az önmagában ismert módon készített és egy vagy több hatóanyagot tartalmazó kúpok. Parenterális beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Nem-vizes oldószerek vagy szuszpendálószerek például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, így olívaolaj, és injektálható szerves észterek, így etiloleát. A készítmények tartalmazhatnak még segédanyagokat, így konzerváló-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket. A készítményeket sterilezhetjük. például úgy, hogy baktériumokat visszatartó szűrőn megszüljük, továbbá sterilizálószerek bekeverésével, vagy besugárzással. A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk steril szilárd készítmények alakjában is, amelyek közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy más steril injektálható közegben feloldhatók. A hatóanyag százalékos mennyisége a találmány szerinti készítményekben különböző lehet, a lényeg az, hogy olyan arányban legyen jelen, hogy a kívánt terápiás hatás eléréshez megfelelő dózist kapjunk. Természetesen több dózisforma-egység adható be egyidejűleg. A készítmények általában legalább 0,025 súly% hatóanyagot tartalmaznak injekciós célokra, és legalább 0,1 súly% hatóanyagot orális beadásra szolgáló készítményekben. Az alkalmazott dózis függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés tartamától. Felnőtt embereknél a dózis egy személyre általában 1-1000 mg orális, intravaginális, intravénás vagy extra-amniotikus beadás esetében, fogamzásgátlásra, a menstruáció szabályozására, továbbá a terhesség megszakítására, és a szülés megindítására. Nőstény házi emlősök, így tehenek, kancák, emsék, juhok és kutyák kezelésére a dózisok általában 0,001 -50 mg/állat, im., sc„ iv., intrauterinális és intravaginális beadásra, az ivarzási ciklus szabályozásánál, a csökkent termékenység kezelésénél, és a vetélés vagy ellés megindításánál. A következő példa egy találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítását szemlélteti. g
