179560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
5 179560 6 indítására terhes (vemhes) nőstény emlősöknél és a nőstény emlősök ivarzási ciklusának szabályozására, fogamzásgátlására és a menstruáció szabályozására, mint a többi vizsgált vegyidet. A VI általános képletű transz-A2 -prosztaglandi- 5 nokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet - ahol R4 adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált 2-tetrahidropiranil-csoport, vagy 2-tetrahidrofuranil- vagy 1-etoxietil-csoport, előnyösen 2-tetrahidropiranil-cso-10 port, R5 1 —4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport és R6 2-5 szénatomos alkilkarbonilcsoport — egy VIII általános képletű dialkilfoszfonát - ahol R7 1—4 szén atomos alkilcsoport és R3 a fenti jelentésű - nátrium-származékával reagálta-15 tunk, így egy IX általános képletű vegyületet — ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek — kapunk, ennek a vegyületnek a 15-oxo-csoportját önmagában ismert módon hidroxilcsoporttá redukálva egy X általános képletű vegyületet - ahol a különböző 20 szimbólumok a fenti jelentésűek és a hullámvonal azt jelenti, hogy a hidroxilcsoport a- vagy (3-konfigurációban kapcsolódik a szénatomhoz - állítunk elő, ezt a vegyületet adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált dihidropiránnal, vagy dihidrofuránnal, 25 vagy etilviniléterrel reagáltatjuk, így egy XI általános képletű vegyületet - ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek és a hullámvonal azt jelenti, hogy az OR4 csoport a szénatomhoz a- vagy 0-konfigurációban kapcsolódik — kapunk, az így kapott vegyü- 30 letet lúgos körülmények között egy XII általános képletű vegyületté - ahol R! R3, R4 és a hullámvonal jelentése, a fenti - hidrolizáljuk, a XII általános képletű vegyületben a 9a-hidroxil-csoportot önmagában ismert módon oxocsoporttá alakítjuk, és az így 35 kapott III általános képletű vegyidet - ahol R, R3, R4 és a hullámvonal jelentése a fenti — OR4 csoportjait hidroxilcsoportokká alakítva kapjuk a VI általános képletű vegyületet vagy ennek metilészterét. 40 A VII, IX, X, XI, XII és XIII általános képletekben a szén-szén kettős kötések transz-kettőskötések, mint a többi képletekben lévő kettős kötések is, amelyek a vagy formában vannak ábrázolva, a cisz-kettőskötést a XIV általános képlet- 45 ben \ / formában ábrázoljuk. A VII általános képletű aldehid és a VIII általános képletű dialkil-foszfonát nátrium-származékának reakcióját a Wittig-reakció végrehajtásánál szokásos normál körülmények között végezzük. A reakciót elő- 50 nyösen úgy végezzük, hogy nátriumhidridet iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy 1,2-dimetoxietánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a VIII általános képletű dialkil-foszfonátot. A dialkil-foszfonát így kapott nátrium- S5 származékát ezután 20-45 °C hőmérsékleten reagáltatva a VII általános képletű vegyülettel, sztereoszelektíven kapjuk a IX általános képletű transz-enon vegyületet. A IX általános képletű vegyidet 15-oxo-csoport- 60 jának redukcióját hidroxilcsoporttá célszerűen végezhetjük: 1. feleslegben vett nátriumbórhidriddel, 1—4 szénatomos alkanolban, például metanolban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen -(30-60) °C-on, vagy 2. cinkbórhidriddel, megfelelő iners szerves oldó- 6S szerben, például 1,2-dimetoxietánban, -10-+ 10°C hőmérsékleten. Az így kapott termék a X általános képletű vegyidet izomeijeinek keveréke, ahol a 15-hidroxi-csoport a- vagy ^-konfigurációban van. Kívánt esetben a hidroxicsoportot a-konfigurációban tartalmazó izomer szilikagél oszlopon kromatografálva elválasztható a hidroxicsoportot /3-konfigurációban tartalmazó izomertől. A szétválasztott izomerek felhasználhatók a VI általános képletű prosztaglandin-analógok előállítására a leírt eljárásokban, ahol a 15-helyzetű hidroxicsoport a-vagy/3-konfigurációban van. A X általános képletű vegyidet reakcióját dihidropiránnal, dihidrofuránnal vagy etdviniléterrel iners szerves oldószerben, például metdénkloridban, kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. A XI általános képletű vegyületek lúgos körülmények között történő hidrolízisét végezhetjük: 1. egy alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-hidroxi d vagy -karbonát vizes oldatával, vízzel elegyedő oldószer, például tetrahidrofurán vagy 1—4 szénatomos alkanol jelenlétében, így olyan XII általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, vagy 2. vízmentes káliumkarbonáttal vízmentes metanolban, így olyan XII általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R metilcsoportot jelent. A XII általános képletű PGF vegyületek 9-helyzetű hidroxilcsoportjának átalakítását oxocsoporttá, a PGF aliciklusos gyűrűnek PGE gyűrűvé történő átalakítására önmagában ismert eljárásokkal végezhetjük, így krómsavoldattal (például krómtrioxidból, mangánszulfátból és kénsavból vízben előállítva) vagy Jones-reagenssel. A XIII általános képletű vegyületek OR4 csoportjának hidroxilcsoportokká történő átalakítását enyhe hidrolízissel végezhetjük, egy szerves sav, például ecetsav vizes oldatával, vagy hígított vizes szervetlen savval, például sósavval, előnyösen vízzel elegyedő oldószer, például tetrahidrofurán vagy 1-4 szénatomos alkanol, például metanol jelenlétében. Az enyhe hidrolízist végezhetjük szobahőfok és 60 °C közötti, előnyösen 45 °C alatti hőmérsékleten, savkeverékkel, például sósav és tetrahidrofurán vagy metanol keverékével, vagy ecetsav, víz és tetrahidrofurán keverékével. A VII általános képletű vegyületek — ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek - új vegyületek. Ezeket a vegyületeket a XIV általános képletű ismert vegyüietekből [838 582 számú belga szabadalmi leírás] új szintetikus eljárással állíthatjuk elő, az [A] reakcióvázlaton látható reakciósorozat szerint, ahol a különböző szimbólumok a fenti jeientésűek. A XIV általános képletű vegyületek redukálva a XV általános képletű vegyületeket adják. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel végezzük, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládiumkorom vagy platinadioxid jelenlétében, iners szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolokban, így metanolban vagy etanolban, laboratóriumi hőmérsékleten, normál vagy ennél nagyobb nyomáson, például atmoszférikus és 15 kg/cm2 közötti hidrogénnyomáson. 3
