179527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oligo- és poli-Ó-glükuronsavak fémkomplexeinek előállítására
3 179527 4 duzzadást és lokális szövetelhalást idézhetnek elő [J. Exp. Med. 109, 197 (1959), J. Láb. CÜn. Med. 73 (2), 181 (1969), Arch. Path. Lab. Med. 103, 21 (1979), Path, Vet. 4, 58 (1967), Nutr. Metaboi. 17, 236 (1974), G. W. Lohr és munkatársai: Hämatologie und Bluttransfusion, Blut, Suppl. 21, 35—94 (Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1978)]. A legújabb vizsgálatok arra az eredményre vezettek, hogy a neutrális poliszacharid ligandumok előzetes módosítása, éspedig részleges oxidációja révén létrehozott savas funkciós csoportok javítják a komplexek biológiai aktivitását. így a dextrán részleges oxidációjával kapott vas(III)-dextrán készítményből az oxidálatlan ligandumot tartalmazó vas(III)-dextrán komplexnél 10-15-ször nagyobb sebességgel szabadul fel a komplexben kötött fémion, a vér és a retikuloendotheliális rendszer vastartalma többszörösére nő, és a részlegesen oxidált ligandumot tartalmazó komplex toxicitása kisebb az oxidálatlan ligandumot tartalmazó komplexénél [Farmatsiya (Sofia) 25,14 (1975) (id. C. A. 84, 69430 r), Proc. World Vet. Congr. 20th, 1,436 (1975) (id. C. A. 87,115299 t)]. A cellulóz részleges oxidációjával kialakított módosított cellulózt sikerrel használták fel ligandumokként vas(ll)- és kalciumionok megkötésére, és a kapott komplexekkel orális úton gerinceseket kezeltek (111 794 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás (id. C. A. 84, P 149556 c)]. A poliszacharidok részleges oxidációjával kialakított komplexképzők közös hátránya, hogy nem egységesek, kémiai összetételük nem definiált, és fémtartalmúk az előállítás körülményeitől függően jelentősen változhat. Ezek a készítmények tehát nem alkalmasak előre meghatározható és reprodukálható biológiai hatás kiváltására. A találmány értelmében olyan új fémkomplexeket kívánunk előállítani, amelyek mentesek az ismert fémkomplexek hátrányaitól, azaz kémiailag és biológiailag jól definiáltak, vízben oldhatók, és az élő szervezetbe parenterális úton bejuttatva rövid idő alatt hatásosan átadják esszenciális fémion-tartalmukat a szervezet megfelelő kelátorainak, anélkül azonban, hogy káros mellékhatásokat vagy toxikus tüneteket váltanának ki. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű oligo- vagy poli a-D-glükuronsavak fémkomplexei maradéktalanul eleget tesznek a felsorolt követelményeknek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű oligo- vagy poli-a-D- glükuronsavak — ahol n értéke 2 és 100 közötti egész szám - Mm+ általános képletű fémionokkal képezett vízoldható komplexeinek előállítására — ahol M alkálifémiont, alkáliföldfém-iont és/vagy valamely 3d-átmeneti fémiont jelent, azzal a feltétellel, hogy a komplex alkálifém-ion mellett mindig tartalmazza egy másik fém ionját is, és ha M réz(II)-iont jelent, a komplex az alkálifém-ion és a réz(II)-ion mellett még legalább egy további fém ionját is tartalmazza, és m az M fém vegyértékével egyenlő egész számot jeleik. A fenti meghatározás értelmében tehát a találmány szerint előállított új komplexek alkálifém-ionok mellett még egy vagy több fém (nevezetesen alkáliföldfém és/vagy 3d-átmeneti fém) ionjait is tartalmazzák. A fenti fémkomplexeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű oligo- vagy poli-a-D-glükuronsav — ahol n jelentése a fenti - alkálifémsóját vizes oldatban egy vagy több Mm+ általános képletű fémion vízben oldható sójával vagy a kialakítandó oligo- vagy poli-a-D-glükuronsav-komplexénél kisebb stabilitási állandójú (log K £ 3) komplexével (például acetátjával) reagáltatjuk. A kialakult fémkomplex szerkezete a központi fémion vegyértékétől és koordinációs számától függően változik. A két vegyértékű, négyes koordinációjú Mm+ fémiont tartalmazó komplexek egy lehetséges szerkezetét a (II) általános képletben mutatjuk be. Ebben a képletben n értéke a fenti, m értéke 2, M valamely négyes koordinációjú fém kétvegyértékű ionját jelenti, és a központi M ionból kiágazó, szaggatott vonallal jelölt kötés két további ligandum kapcsolódását jelzi. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kialakult komplexek szerkezete a (II) általános képleten bemutatottól el is térhet, a fémion egy vagy több vegyértékét például hidroxil-ion semlegesítheti, illetve a központi fémionhoz a koordinációs számnak megfelelő számú ligandum kapcsolódhat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (I) általános képletű oligo- vagy poli-a-D-glükuronsavak és alkálifémsóik ismert vegyülétek. A kiindulási anyagok előállításmódja szintén ismert, a kiindulási anyagok előállításánának legcélszerűbb módszereit a példákban részletesen közöljük. A komplexek előállítása során először az (I) általános képletű savak alkálifémsóit alakítjuk ki, például úgy, hogy a sav oldatát lúgosán hidrolizáló alkálifém-vegyülettel közömbösítjük. A „közömbösítés” megjelölésen azt értjük, hogy az oldat pH-ját 7 és 10,5 közötti értékre állítjuk be. Minél nagyobb a vizes oldat pH-értéke, annál nagyobb mennyiségben tartalmaz a későbbiekben kialakítandó komplex alkálifém-iont. Lúgosán hidrolizáló alkálifém-vegyületekként például alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogénkarbonátokat vagy -oxidokat használhatunk fel. Ezután a kapott oldathoz hozzáadjuk a beépítendő fémion vízben oldható sóját vagy a kialakítandó komplexénél kisebb stabilitási állandójú komplexét. Amennyiben az alkálifém-ionon kívül több fémiont tartalmazó komplexeket kívánunk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy a beépítendő fémionok sóit vagy komplexeit egymás után adjuk a komplexképző oldatához, kívánt esetben azonban a két vagy több fémion sóját vagy komplexét a kívánt arányban egyszerre is beadagolhatjuk. A kapott komplexeket szerves oldószeres kicsapással különíthetjük el a vizes reakcióelegyből. A kicsapás egyben a komplex tisztítására is szolgál. Kicsapószerként előnyösen használhatunk fel vízzel elegyedő szerves oldószereket, például rövidszénláncú alkoholokat vagy acetont. A találmány szerinti eljárással, a beépített fémionok mennyiségének és minőségének megfelelő meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
