179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására
9 179492 10 Különösen előnyöseknek bizonyultak az orálisan adagolható, dózisegységek formájában kiszerelt gyógyászati készítmények (például 10-500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák), továbbá az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciók (például 0,1 — 10 súly % tiadiazol-vegyületet tartalmazó steril injekciós készítmények). A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel összefüggő egyéb rendellenességek kezelésére általában a cimetidinhez hasonlóan használhatjuk fel; e vegyületek adagolási módja és hatáserőssége ugyanis hasonló a cimetidinéhez. Orális kezelés esetén a hatóanyagokat rendszerint 15—1500 mg-os, előnyösen 20—200 mg-os dózisban, intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciós kezelés esetén pedig a hatóanyagokat rendszerint 1,5-150 mg-os, előnyösen 5-20 mg-os dózisban adjuk be. Az adagolást naponta 2-4-szer végezzük. A fentinél nagyobb hatóanyagtartalmű dózisegységek felhasználása esetén az adagolás gyakoriságát csökkenthetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 6 g nyers 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-oxalát 180 ml vízzel készített oldatához 2,1 ml trietilamint és 2,7 g ciánimido-ditioszénsav-dimetilészter 180 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át 70 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékot 200 ml forrásban levő etanollal extraháljuk. Az extraktumhoz fölöslegben vett etanolos oxálsav-oldatot adunk, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A vörös, olajos maradékot 40 ml vizzel eldörzsöljük, a kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil]-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol-oxalátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3-[(2-amino-etü)-tiometil ]- 5 -guanidino-1,2,4-tiadiazolt a következőképpen állítjuk elő: Klóracetamidinből és triklórmetánszulfenil-kloridból Goerdeler módszerével [Chem. Bér. 90, 182 (1957); a közlemény 5-klór-3-metil-l,2,4-tiadiazol előállítását ismerteti) 5-klór-3-klórmetil-1,2,4-tiadiazolt állítunk elő; fp.: 54 °C/2 Hgmm. 4.8 g 50 súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót vízmentes petroléterrel (forráspont-tartomány: 100—120 °C) olajmentesre mosunk. A nátriumhidridet 200 ml vízmentes terc-butanolhoz adjuk, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig (30 percig) melegítés közben 1 .verjük. Ezután az elegyhez 9,6 g guanidin-hidrokloridot, majd 10 perc elteltével 8,5 g 5-klór-3-klórmetil-l,2,4-tiadiazolt adunk, és a kapott szuszpenziót 20 percig keverjük. A szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük. A folyadékfázis a nyers 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol oldata. 5.8 g nátrium-metoxidot 100 ml, előzetesen magnéziumszulfát fölött szárított etanolban oldunk, és az oldatot argon-atmoszférában 10 °C-ra hű tjük. Az oldathoz 6 g 2-amino-etántiol-hidrokloridot adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük. Ezután az elegybe külső hűtés közben, 10 perc alatt beadagoljuk a 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol terc-butanolos oldatát, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 15 C-nál magasabb értékre. 30 perc elteltével a kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet a csapadékkiválás megszűnéséig etanolos oxálsav-oldattal savanyítjuk. A kapott szilárd 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-oxalátot leszűrjük, kevés etanollal mossuk és szárítjuk. 2. példa 2,0 g 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 80 ml 33 vegyes T^os etanolos metilamin-oldat elegyét 18 órán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 1 : 2 térfogatarányú etanol/toluol elegyet használunk. Termékként 159—161 °C-on olvadó 3-[2-(2-ciano-3- -metil-guanidino)-etil-tiometil]- 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk; Rf = 0,4 (Merck 60 F—254 típusú szilikagél-lemezen 1 :2 térfogatarányú etanol/toluol eleggyel futtatva). NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standard felhasználásával): ő = 7,2 (6H, multiplen), 3,7 (2H, szingulett), 3,35 (2H, multiplett) és 2,7 (5H, multiplett). 3. példa 19,1 g 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, 11,4 g 2-amino-etántiol-hidroklorid és 200 ml etanol elegyéhez keverés közben 20 ml 10,8 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és 200 ml etanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyhez 17,6 g ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk. 10 perc elteltével megindul a termék kiválása. 1 óra elteltével a kivált szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk és 25 °C-on, 0,2 Hgmm nyomáson szárítjuk. 178-179 °C-on bomlás közben olvadó 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiazolt kapunk. 10 g 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazol 200 ml etanollal készített szuszpenzióját jégfürdőn, keverés közben 10 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióba 2 óra alatt összesen 166 g metilamint vezetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 17°C-nál magasabb értékre. 80 g metilamin beadagolása után a szilárd anyag teljes egészében feloldódik. 4 óra elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk, és a metilamin fölöslegét éjszakán át elpárologni hagyjuk. A kapott reakcióelegy végtérfogata körülbelül 120 ml. A terméket leszűrjük, kevés etanollal mossuk, leszívatjuk és 60 °C-on, 0,3 Hgmm nyomáson szárítjuk. 1 :3 térfogatarányú vizes etanolból végzett átkristályosítás után 198—199 °C-on olvadó 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
