179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására

11

179492

12

S.

A termék a 2. példa szerint kapott vegyületnél tisztább.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-klórmetil-5- -guanidino-1,2,4-tiadiazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 5

500 ml, előzetesen molekulaszitán szárított dimetilformamidban 244 g guanidin-nitrátot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt 58 g 63 súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót 10 adunk, miközben az elegyet szárazjég/aceton fürdővel hűtjük. A nátriumhidrid beadagolását olyan ütemben végezzük, hogy az elegy belső hőmérséklete ne haladja meg a 25-30 °C-ot. Az elegyet 30 percig 25 °C-on keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 20 perc 15 alatt, 20-25 °C-on 84,5 g 5-klór-3-klórmetil-l,2,4- -tiadiazolt adunk; eközben az elegyet 5-10°C-os hűtőfürdővel hűtjük. Az elegyet 20 percig 25 °C-on keverjük, majd 5000 ml vízbe öntjük, és 2 x 5000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egye- 20 sítjük, 2 x 500 ml 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk, majd a savas extraktumokat egyesítjük és 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, leszívatjuk, végül 1 Hgmm nyomáson foszforpentoxid fölött szárítjuk. 25

3-Klórmetil-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt kapunk.

4. példa

A 3. példa második részében ismertetett eljárást 30 ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metilamin helyett 70 vegyes %-os vizes etilamin-oldatot használunk fel. A kapott 3-[2-(2-cíano-3-etiI-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt 1 mól oxálsawal képezett sója formájában különítjük el; a só 35 139—140 °C-on olvad.

5. példa

A 4. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy etilamin helyett az 1. táblázatban 40 felsorolt aminvegyületeket használjuk fel. A termékeket az 1. táblázatban megadott formában (só, szolvát, illetve szabad bázis) különítjük el. A kapott

3-[2-(2-cíano-3-szubsztituált guanidino)-etíl-tíometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolok fizikai állandóit ugyan- 4- csak az 1. táblázatban közöljük.

1. táblázat

Aminvegyület

Elkülönítési forma

Op. °C

HNHCH2CH2OH

1,5 oxalát

126-128

HNHCH2CH2NH2

1,66 oxalát x 0,5 etanol

142-144

nh3

1,25 oxalát x 0,5 etanol

137-139

HN(CH3)2

szabad bázis

159—161x

pírrolidin

szabad bázis x 0,25 etanol

178—179x

xetanolos átkristályosítás után 65

6. példa

0,2 g 3-[2<2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 50 ml 1 n vizes sósavoldat elegyét 30 percig visszafolyat ás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd 6 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot 3 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 0,071 g oxálsav 2 ml etanollal készített oldatához adjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk, és 50 °C-on, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 3-[2-(2-Karbamoil-3- -metil-guanidino)-etiltiometil]- 5-guanidino-1,2,4-tiadiazolt kapunk 1,75 mól oxálsawal képezett sója formájában.

Elemzés a C9H17N9OS2 • 1,75 C2H2O4 képlet

alapján:

számított:

C =30,7%,

H = 4,2%,

N = 25,8%,

S =13,1%;

talált:

C =31,0%,

H = 4,3%,

7. példa

N =25,7%,

S = 13,5%.

0,914 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol 10 ml etanollal készített oldatához 0,288 g metilizotiocianátot adunk, és az elegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot kilenc, egyenként 30 x 30 cm méretű preparatív szilikagél-lemezen (Mere 60 F—254) kromatografáljuk; futtatószerként 60 : 40 : 20 : 10 térfogatarányú toluol/etanol/etilacetát/ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A 0,6-os Rf-értéknél megjelenő foltot lekapargatjuk, etanollal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A gumiszerű maradékot etilacetátos eldörzsöléssel kristályosítjuk. 3-[2-(3-Metil-tiokarbamido>etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6, tetrametilszilán belső standard felhasználásával): 5 = -2,76 (2H, triplett), 2,82 (3H, szingulett), 3,35 (2H, multiplett),

3,71 (2H, szingulett), 7,12 és 7,5 (6H, multiplettek).

8. példa

0,6 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino l ,2,4- -tiadiazol és 0,35 g 2-metil-l-nitro-izotiokarbamid 25 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk, végül 40 °C-on, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 184-186 °C-on olvadó 3-[2-(2- -nitro-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt kapunk.

9. példa

1,16 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l,-2,4-tiadiazol és 1,0 g metilszulfonilimido-ditioszénsav-dimetilészter 14 ml etanollal készített oldatába keverés közben 4 órán át argon-gázt vezetünk. A kapott

6