179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
9 179491 10 lekulájába beépítjük a —CnH2n—W -csoportot, a korábban leírt eljárásokat követve. A (XVI) általános képletű intermedierek előállítása egy (II) általános képletű reaktív észter és egy (XXXVIII) általános képletű piperazin-származék reakciójával történhet, ahol Q alkalmas védőcsoportot, így például fenilmetil- vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Az így kapott (XXXIX) általános képletű intermedierről ezt követően az irodalomban ismert eljárások valamelyikével eltávolítjuk a védőcsoportot. Ha például Q.jelentése fenilmetilcsoport, eltávolítása történhet katalitikus hidrogénezéssel, faszén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, míg, ha Q (1 —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, lúgos hidrolízissel távolítható el. A (XVI) általános képletű vegyületek előállítását az N reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XVI) általános képletű intermedierek szűkebb csoportját alkotó (XVIa) általános képletű intermedierek úgy is előállíthatok, hogy valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet egy (XXXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (XL) általános képletű intermediert állítunk elő, és a P és Q védőcsoportokat ezt követően az irodalomban általánosan ismert módszerek valamelyikével eltávolítjuk. A reakciót az 0 reakcióvázlattal szemléltetjük. Azok a (III) általános képletű intermedierek, amelyek képletében A jelentése ^rN- és m jelentése O, a (Illa) általános képlettel írhatók le. Ezek a vegyületek általánosan ismertek és valamennyi előállítható a technika állása szerint ismert eljárásokkal. így a (Illa) általános képletű intermedierek előállíthatok például úgy, hogy először egy alkalmas aroilhalidot Friedel-Crafts reakció során valamely alkalmas arénnel reagáltatjuk, majd az így kapott Ar1, Ar2-metanont szokásos módon, azaz nátriumbórhidriddel a megfelelő metanollá redukáljuk. Az utóbbit azután egy (XVII) általános képletű reaktív észterré alakítjuk az alkanolokból kiinduló reaktív észterelőállítás szokásos technikáját alkalmazva, majd ezt piperazinnal reagáltatva megkapjuk a kívánt (Illa) általános képletű intermediert. Azok a (III) általános képletű intermedierek, ahol A ^CH—- csoportot jelent és m jelentése 1 a (Illb) általános képlettel jellemezhetők, és előállításuk történhet úgy, hogy egy (XLI) általános képletű 4-piperidinolt, ahol Q valamely korábban már definiált alkalmas védőcsoportot jelent, egy (XVII) általános képletű alkalmas reaktív észterrel O-alkilezünk, majd a védőcsoportot szokásos módszerrel eltávolítjuk az így kapott (XLII) általános képletű vegyületről. A reakciót a P reakcióvázlattal szemléltetjük. Az eddig ismertetett eljárások során használt kiindulási anyagok mindegyike általánosan ismert, és valamennyi előállítható a technika állása szerint ismert eljárásokkal. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktív, nem-toxikus sav-addíciós sóikká alakíthatók valamely alkalmas savval, például szervetlen savval, így valamely halogénhidrogénsawal, például sósavval, brómhidrogénsawal, vagy kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, vagy valamely szerves savval, úgy mint ecetsawal, propionsawal, hidroxiecetsavval, 2-hidroxipropionsawal, 2-oxopropionsawal, glutársawal, adipinsawal, (Z)-2-buténdionsawal, (E)-2-buténdionsawal, 2-hidroxibutándionsawal, 2,3-dihidroxibutándionsawal, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsawal, benzoesawal, 3-fenií-2-propénsawal, a-hídroxibenzecetsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 4-metilbenzoszulfonsawal, ciklohexánszulfamidsawal, 2-hidroxibenzoesawal, 4-amino-2-hidroxibenzoesawal végzett kezeléssel. Megfordítva, a sókból lúgos kezeléssel felszabadíthatjuk a megfelelő bázisokat. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sóik erős anafilaxia- és hisztamin-ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, és mint ilyenek, az ember- és állatgyógyászatban egyaránt hasznosíthatók. A vegyületek hasznos anafilaxia-ellenes és hisztamin-ellenes tulajdonságait világosan szemléltetik azok a kísérleti eredmények, amelyek a későbbiekben kerülnek leírásra. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a táblázatokban megadott vegyületeket anélkül soroltuk fel. hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni, a vegyületek csupán példázzák a találmány tárgykörébe tartozó (I) általános képletű vegyületek hasznos anafilaxia- és hisztamin-ellenes tulajdonságait. A) Anyagok és eljárások a) Anafilaxia- és hisztamin-ellenes hatások „in vivo” vizsgálata A találmány szerinti I általános képletű vegyületek illetve sóik anafilaxia- és hisztamin-ellenes tulajdonságait tengerimalacokon végzett „in vivo” kísérletekben tanulmányoztuk. 400— 500g-os tengerimalacokat subplanetárisan (s. p.) a bal hátsó lábba adott 0,05 ml-es antiszérum injekcióval érzékenyítettünk ovalbuminra. Az állatokat ezután kiéheztettük és 24 órával az érzékenyítés után tömény vizes konyhasóoldattal (a kontroll állatoknál) vagy a vizsgált vegyület egy meghatározott dózisával kezeltük orálisan. A hisztamin injekciót (50 fig-os dózisban) s. p. adtuk az állatok jobb hátsó lábába 2 órával a vegyülettel végzett orális előkezelés után. Mindkét hátsó láb átmérőjét megmértük először mielőtt a hisztamin injekciót adagoltuk, majd 10 perccel azután. Az állatokat 30 perccel a hisztamin injekció után 0,6 mg ovaJbuminnal intravénásán ingereltük. Valamennyi kontroll állat jellegzetes primer anafilaktikus sokk szimptomákat mutatott (köhögés, nehéz légzés, görcsös roham) és e kontroll állatok 85%-a elpusztult az ovalbumin injekció beadását követő 15 percen belül. A halált okozó hatás kivédését használtuk az esetleges gyógyhatás kritériumaként, valamint a becsült EDj o-értéket, azaz azt az orális dózist, amelynél a tengerimalacok 50%-ánál volt megfigyelhető védettség. A kapott eredményeket a továbbiakban táblázatokban rögzítjük. A hisztaminnal kiváltott ödéma a láb középvonalán mérve 200 állatnál 10 perccel a hisztamin injekciót követően 15 egység (1 egység = 0,1 mm) volt. A 10 egység alatti reakciókat, melyek a kontroll állatoknak kevesebb, mint 59^ánál mutatkoztak, a vegyülettel kezelt állatoknál a hisztamin ödéma effektiv gátlásaként. definiáltuk, és azokat az orális dózis szinteket, 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
