179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
11 179491 12 melyeknél ez a gátlás tapasztalható volt, szintén megadjuk a következő táblázatokban. b) Hisztamin-ellenes hatás „in vitro” kísérletekben Tengerimalac ileum csíkokat 100 ml Tyrode fürdőben szuszpendáltunk 37,5 °C-os hőmérsékleten, 0,75 g-os előterhelés és 95% 02 + 5% C02 gázelegygyel végzett levegőztetés mellett. A 0,5 mg/liter hisztaminnal kiváltott görcsöket kimografikusan rögzítettük izotóniás karral, 5-szörös nagyítást adva. Tanulmányoztuk a vizsgálni kívánt vegyület (5 perces inkubálási idő) és az antagonista kölcsönhatását. A következő táblázatokban majd megadjuk a különböző vizsgált vegyületeknek azt az effektiv koncentrációját (mg/liter), amelynél a hisztaminnal kiváltott összehúzódás szignifikáns gátlása (50%) volt megfigyelhető. Az eddigiekben leírt kísérletek eredményeképpen a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit általában 0,25—20 mg/kg testsúly tartományban találtuk hatásos anti-allergiás szereknek, melegvérű állatokon végzett szisztémás adagolás esetén. Hasznos hisztamin- és anafilaxia-ellenes tulajdonságaik tükrében a vegyületeket gyógyászati célokra különböző gyógyászati készítmények formájában szerelhetjük ki. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából az adott vegyület hatásos hisztamin-ellenes vagy anafilaxia-ellenes mennyiségét bázis vagy sav-addíciós só formájában hatóanyagként alaposan összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, amely az előállítani kívánt készítmény formájától függően változhat. Ezek a gyógyászati készítmények kívánatosán külön dózisok formájában készülnek, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injekció alakjában történő adagolásra alkalmas formában. Például, a készítmények orális dózis formában történő kiszerelése során valamennyi szokásos gyógyászati közeg használható, mint például víz, glikolok, olajok, alkoholok, ha folyékony orális készítményekről van szó, vagy szilárd vivőanyagok, úgy mint keményítők, cukrok, kaolin, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, ha a készítmény por, pirula, kapszula vagy tabletta formájában kerül kiszerelésre. A könnyű adagolhatóság miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orális dózisformák, mely esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati vivőanyagokat használunk. Parenterális készítményekhez a vivőanyag rendszerint steril víz, legalább nagy részben, bár más adalékanyagok, például az oldékonyság megkönnyítésére, szintén használhatók. Készíthetők például olyan injekciós oldatok, melyekben a vivőanyag tömény vizes só-oldat, glükóz-oldat vagy az előző két oldat elegye. Injektálható szuszpenziókat szintén készíthetünk, mely esetben alkalmas folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és más hasonló adalékokat használhatunk. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói a megfelelő bázis-formához viszonyított megnövekedett vízoldhatóságuk miatt nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes készítmények előállítására. Különösen előnyös az említett gyógyászati készítmények kiszerelése egység dózis formájában, ami megkönnyíti az adagolást és a dózis egységességét. Az egység dózist a leírásban fizikailag diszkrét, külön-külön dózisban történő adagolásra alkalmas egységekre értjük, melyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, melyet úgy számítottak, hogy a megkívánt vivőanyaggal együtt a kívánt terápiás hatást adja. Az egység dózis formák lehetnek például tabletták (beleértve a bevágott és bevont tablettákat is), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, teáskanálnyi vagy evőkanálnyi mennyiségek és ezek szegregált többszörösei. A következő példákkal illusztráljuk a találmány lényegét a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 54 súlyrész l,3-díhidro-l-(fenilmetil)-2H-benzimidazol-2-on, 47,25 súlyrész l-bróm-3-klórpropán és 6 súlyrész trietilfenilammóniumklorid forró elegyéhez keverés közben 60 °C-on hozzácsepegtetjük 60%-os nátriumhidroxid-oldat 450 súlyrésznyi mennyiségét. A csepegtetés befejeztével a keverést 6 órán át 60 °C-on folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízre öntjük. Az olajos terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítják, szárítás után 42 súlyrész (58%) l-(3-klórpropil)-l .3- -dihidro-3-(fenilmetil)-2 H-benzimidazol-2-on-t kapva. Hasonlóképpen állíthatók elő a következő táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületek. 2. példa 30 súlyrész 3-[(2-amino-4-klórfenil)-amino]-l-propanol és 0,1 súlyrész o-toluol-szulfonsav 405 súlyrész toluollal készült elegyéhez keverés és visszafolyatás mellett hozzácsepegtetjük 34 súlyrész ciklohexánkarbonsav-aldehid 45 súlyrész toluollal készült oldatát. A csepegtetés befejeztével a keverést további 1 órán át folytatjuk a visszafolyatás hőmérsékletén, vízleválasztó feltéttel ellátott edényben. A toluolt vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot eldörzsöljük diizopropil-éterben. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, 16,5 súlyrész (38%) 5-klór-2-ciklohexil-lH-benzimidazol-l-propanol-t állítva elő, melynek olvadáspontja 95 °C. 3. példa 30 súlyrész 3-[(3-amino-4-klórfenil)amino]-l-propanol, 44,8 súlyrész a-hidroxibenzol-etánszulfonsav-nátriumsó és 120 súlyrész etanol elegyét 30 percen át visszafolyatás mellett és keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot felvesszük vízben. Az olajos terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, és így 45 súlyrész (100%) 5-klór-2-(fenilmetil)-lH-benzimidazol-l-propanolt kapunk. Hasonlóan, 6-klór-2-ciklohexil-1 H-benzimidazol-1- -propanol-t állítunk elő — olvadáspont: 120,1 C — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
