179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
3 179491 4 a „cikloalkilcsoport” kifejezés 3—6 szénatomos ciklusos szénhidrogén csoportot, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoportot jelöl, A „—CnH2n—” kifejezés olyan alkiléncsoportokat jelöl, melyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, 2—6 szénatomosak és a B-csoportot a piperidin- vagy piperazin-gyűrűvel összekapcsoló lineáris láncrészben legalább 2 szénatomot tartalmaznak, így például etilén-, trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, tetrametilén-, 2-metil-tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-csoport, a „halogénatom” megjelölés 127-nél kisebb atomsúlyú halogéneket, tehát fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Az irodalomban számos gyógyászatilag hatásos l-[(heterociklil)alkil]piperazin és számos 1-helyettesített 4-(diarilmetil)piperazin és 4-(diarilmetoxi)piperidin származék leírása megtalálható. Ilyen vegyületeket ismertetnek például a következő publikációk: 3 362 956, 3 472 854, 3 369 022, 2 882 271 és 3 956 328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, és a C. A., 64. 3499e (1966). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alapvetően a B—CnH2n--csoport természetében különböznek az ismert vegyületektől, mely a piperazin- vagy piperidin-gyűrű 1-helyzetében helyezkedik el. és/vagy eltérnek a piperazin- illetve piperidin-csoport 4-helyzetében kapcsolódó diarilmetil- vagy diarilmetoxicsoport természetében is. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületek, kivéve azt az esetet, amikor B jelentése 2-amino-lH-benzimidazol-l-il-csoport, kényelmesen előállíthatok úgy. hogy valamely alkalmas (II) általános képletű reaktív észtert — ahol n a fenti jelentésű és B jelentése szintén a fenti, azzal a megkötéssel, hogy jelentése a £ általános képletű 2-amino-lH-benzimidazol-l-il-csoporttól eltér, ahol R’ és R2 a fenti jelentésű és W a megfelelő alkoholból származtatott reaktív észter funkciós csoport, például halogénatom, meténszulfonil-, 4-metilbenzoszulfonil-csoport — valamely alkalmas (III) általános képletű piperidin- vagy piperazin-származékkal reagáltatunk — ahol A, m, Ar1 és Ar2 a fenti jelentésű — az A reakcióvázlattal szemléltetett módon. Az A reakcióvázlaton bemutatott kondenzációs reakciót előnyösen valamely alkalmas inert szerves oldószerben, így például rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, aromás szénhidrogénben, így benzolban, metilbenzolban, dimetilbenzolban, valamely éterben, így 1,4-dioxánban, dipropil-éterben, ketonban, így 4-metil-2-pentanonban, N.N-dimetilformamidban, nitrobenzolban hajtjuk végre. A reakció során keletkezett sav megkötésére alkalmas bázist, így például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátot vagy -hidrogénkarbonátot használhatunk. Promotorként, a reakció elősegítésére adagolhatunk még kis mennyiségű alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy káliumjodidot. Előnyös a hőmérsékletet kissé emelni a reakció meggyorsítása céljából, így a reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén hajtjuk végre. Ennél és a következő eljárásoknál a reakciótermékeket elkülönítjük a reakcióelegyből és, ha szükséges, tovább tisztítjuk, ismert eljárásokkal. Meg kell jegyezni, hogy amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben vagy az intermedierekben B jelentése egy 2-(l—4 szénatomos alkoxikarbonilamino)-lH-benzimidazol-l-il- vagy 2-(l—4 szénatomos alkilkarbonilamino)-l H-benzimidazol-1 -il-csoport, ezek a csoportok különböző tautomer formában létezhetnek, amint ezt a C reakcióvázlaton bemutatjuk. Természetesen az (I) általános képletű vegyületeknek ezek a tautomer formái is a találmány tárgykörébe tartoznak. Azok az (I) általános képletű vegyületek. melyeket közelebbről az (Ic) általános képlettel jellemezhetünk — ahol R1. R2, n, A. Ar1 és Ar2 a korábban megadott jelentésű — valamely alkalmas (IV) általános képletű intermedier valamely megfelelő, az 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-onok 1,2-diaminobenzolból történő előállítására az irodalomból ismert ciklizálószerekkel végrehajtott gyűrűzárásával is előállíthatok. Alkalmas, előnyösen használható ciklizálószerek például a karbamid. karboníldiklorid és alkálifém-izocianátok. és magát a gyűrűzárási reakciót az irodalomból általánosan ismert technikával hajthatjuk végre, így például, ha karbamidot használunk ciklizálószerként. az (Ic) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok úgy, hogy a reagensek elegyét, minden oldószer nélkül, keverjük és melegítjük. A lezajló reakciók a D reakcióvázlattal szemléltethetők. Az (Ic) általános képletű vegyületek előállíthatok még a megfelelő (V) általános képletű vegyületekből kiindulva is - ahol R1, R2, n. A, m, Ar1 és Ar2 a korábbi jelentésű és P valamely R4— CH=C— általános R3 képletű helyettesített etenilcsoportot jelent, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 hidrogénatom. 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. A (helyettesített etenilcsoport) védőcsoport könnyen eltávolítható az alkalmas (V) általános képletű intermedier savas hidrolízisével. A helyettesített etenilcsoport eltávolítására szolgáló savas hidrolízis során a protonos savak széles választéka használható, így például alkalmazhatunk ásványi savakat, például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat és foszforsavat, és szerves savakat, mint például ecetsavat, propionsavat vagy borostyánkősavat. A reakció végrehajtható továbbá a reakció szempontjából inert szerves oldószerekben, melyek általában használatosak az ilyen típusú hidrolízises reakciók végrehajtásánál. Alkalmas oldószerek például: a rövidszénláncú alkanolok, például metanol, etanol vagy 2-propanol. Az (Ic) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekből történő előállításához hasonlóan előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportját alkotó (Id) általános képletű vegyületek is. ahol R1 , R2. n, A, m, Ar1 és Ar2 a korábban megadott jelentésű, és M1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, fenilmetil-, merkapto-, 1—4 szénatomos alkilamino-, vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport. Az előállítás úgy történik, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet alkalmas ciklizálószerrel reagáltatunk az 1 H-benzimidazolok 1,2-benzoldiaminokból történő előállítására ismert módon. 5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
