179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
5 179491 6 Az M1 természetétől függően például a következő ciklizálószerek használhatók: Ha M1 1-4 szénatomos alkil-. fenil-, fenilmetilvagy cikloalkilcsoportot jelent, valamely VI általános képletű karbonsavat használunk, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenilmetil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy ezek valamely funkcionális származéka, így például valamely savhalogenid, észter, amid vagy nitril, vagy valamely (VII) általános képletű iminoészter, ahol R5 a fenti jelentésű. Ha M1 jelentése merkaptocsoport, ciklizálószerként például széndiszulfidot használhatunk. Valamennyi eddigi ciklizálási reakciót az irodalomban leírt, jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az (le) általános képletű vegyületek valamely alkalmas (la) általános képletű 2-amíno-lH-benzimidazol-1-il-származék acilezésével is előállíthatok, melyet ismert acilezési technikákkal hajthatunk végre, azaz úgy. hogy valamely la általános képletű vegyületet valamely (1-4 szénatomos)-alkilkarbonil-halogeniddel vagy valamely egy (1—4 szénatomos)-alkilkarbonsavból származtatott anhidriddel reagáltatunk. Az (If) általános képletű vegyületek előállítása — ahol R1, R3, n, A, m, Ar1 és Ar3 a korábban megadott jelentésű és L‘ jelentése (1—4 szénatomos)-alkil-karbonil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- (1—4 szénatomos)-alkil-, karboxi-, 1—4 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-, hidroximetil csoport úgy is történhet, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületbe bevisszük a megfelelő L1 csoportot. Az L1 csoport természetétől függően bevitelére a következő módszerek használhatók. Ha a beépíteni kívánt L1 csoport egv (1—4 szénatomos) alkoxikarbonil (1—4 szénatomos)-alkil-csoport, a csoportot úgy is bevihetjük, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületet valamely (XV) általános képletű 2-propénsav rövidszénláncú alkilészterrel reagáltatunk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így benzolban, metilbenzolban, dimetilbenzolban, éterben, így dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban hajtjuk végre, előnyösen valamely alkalmas ammóniumhidroxid, így például N,N,N-trietilbenzometil-ammónium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Azok az (If) általános képletű vegyületek. ahol V karboxi-(l-4 szénatomos)-alkíl-csoportot jelent, könnyen származtathatók a megfelelő (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített vegyületekből, az utóbbiak szokásos módon. így például vizes lúgoldattal végrehajtott hidrolízisével, amikor a savat felszabadítjuk észteréből. Ha L’ jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport, bevitele alkalmas módon valamely (Ic) általános képletű vegyület és egy megfelelő acilezőszer reakciójával történhet, ahol az acilezőszer a megfelelő alkánkarbonsav származéka, így például halogenidje, előnyösen kloridja, vagy anhidridje. A reakciót az általánosan ismert N-acilezési eljárással hajtjuk végre. Ha L1 (1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-csoportot jelent, beépítése történhet úgy, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet valamely alkalmas alkil-izocianáttal reagáltatjuk, alkalmas, a reakció szempontjából inert oldószerben, például éterben. így oldószerként használható például a dietil-éter, diizopropil-éter, 1,4-dioxán. Ha L1 jelentése hidroximetil csoport, bevitele egyszerűen végrehajtható úgy, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet formaldehiddel reagáltatjuk, alkalmas szerves oldószerben. így például N,N-dimetilformamidban. Az (lg) általános képletű vegyületek, ahol B, n, Ar1 és Ar3 a korábban megadott jelentésű, jól előállíthatok valamely (XVI) általános képletű piperazin-származéknak valamely alkalmas (XVII) általános képletű reaktív észterrel végrehajtott kondenzációs reakciójával, ahol az észterben Ar1, Ar2 és W a korábban megadott jelentésű, hasonló körülmények között, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből történő előállítására korábban leírtunk. Az (lg) általános képletű vegyületek előállítását az E reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (Ih) általános képletű vegyületek alkalmasan előállíthatok a megfelelő -SH-helyettesitett analógokból kiindulva, szokásos S-alkilezési eljárásokkal, így például a merkapto-vegyületet valamely alkalmas halogén-(l-4 szénatomos)-alkánnal reagáltatva megfelelő szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban. így etanolban, propanolban, 2-propanolban, butanolban. A (II) általános képletű intermedierek közül számos ismert vegyület. és néhányuk leírásra került az 597 793 számú, és a 620 727 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. Valamennyi (II) általános képletű vegyület előállítható ismert eljárásokkal. A szimbólum jelentésétől függően a következő eljárások valamelyike használható előállításukra. A (II) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportját alkotó (Ha) általános képletű vegyületek a következő módon állíthatók elő: Egy alkalmasan helyettesített (XVIII) általános képletű 2-klórnitrobenzol-származékot egy alkalmas (XIX) általános képletű aminoalkanollal reagáltatunk, a reagensek elegyét alkalmas, a reakció szempontjából inert oldószerben visszafolyatás mellett forralva. Oldószerként ebben a lépésben például 1—4 szénatomos alkanolokat. így etanolt, propanolt, 2-propanolt vagy butanolt használhatunk. Ezután a kapott (XX) általános képletű [(2-nitrofenil)amino]alkanoÍt nitro -*•amin redukciónak vetjük alá, azaz katalitikusán hidrogénezzük Raney-nikicel katalizátor jelenlétében. Az így kapott (XXI) általános képletű intermediert ezután a korábban az (le) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban leírt módon valamely alkalmas ciklizálószerrel reagáltatjuk, és az így kapott (XXII) általános képletű alkoholt a kívánt (lia) általános képletű reaktív észterré alakítjuk, a technika állása szerint ismert eljárásokkal. A halogenideket a (XXII) általános képletű vegyület alkalmas halogénezőszerrel végzett reakciójával, például szulfinilkloriddal, szulfurilkloriddal, foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal, foszforilkloriddal végzett halogénezéssel állítjuk elő. Ha a reaktív észter jodid, előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidból állítjuk elő úgy, hogy ezeket a halogén atomokat jóddal helyettesítjük. A többi reaktív észtert, például a metán-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
