179487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridon- 3-karbonsav- származékok előállítására
7 179487 8 A reakcióelegyet lehűtjük és a kristályosán kiváló anyagot leszűrjük. Az ily módon kapott anyagot — mely az 1-etil- 6-(4-klór-fenil)-4-oxo-l ,4-dihidro- nikotinsav-metilészter és a DDQ keveréke - 20 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az átlátszó oldatot 50 ml jegesvízzel hígítjuk és0,5 min sósavval óvatosan pH = 6,5 értékre savanyítjuk. A csaknem tiszta állapotban kiváló terméket etilacetátból átkristályosítjuk. 2,1 g l-etil-6- -(4-klór-fenil)-4-oxo-l ,4-dihidro-nikotinsavat kapunk. Op.: 215-217 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 14 g 4-klór-benzaldehidet és 47 g [2-metoxi-3-- (metoxikarbonil)- allilj-trifenilfoszfóniumbromidot 130 ml metilénkloridban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten alapos keverés közben 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot folyatunk, miközben hőmérséklet-emelkedés lép fel. A reakcióelegyet további 20 percen át keverjük, majd jégre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot metanolból kristályosítjuk. Az anyalúgot 4 :1 térfogatarányű hexán-éter elegyben szilikagéllel töltött rövid oszlopon átszűrjük és az eluátumból kikristályosodó terméket a főtermékkel egyesítjük, összesen 23,5 g (93,3%) tiszta 5-(4-klór-fenil)-3-metoxi-2,4-pentadiénkarbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 69—72 °C. 23,5 g 5-(4-klór-fenil)-3-metoxi-2,4-pentadiénkarbonsav-metilészter 250 ml dioxánnal képezett oldatát 150 ml 0,1 n kénsawal elegyítjük és 3 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetáttal e.xtraháljuk és az oldat szárítása után hexán hozzáadásával kristályosán kicsapjuk. 14,8 g (66,7%) 5-(4- -klór-fenil)-3-oxo-4-penténsav-metilésztert kapunk. Op.: 78-80 °C. 14,8 g 5-(4-klór-fenil)-3-oxo-4-penténsav-metilésztert 100 ml benzolban oldunk és N,N-dimetilformamid-dimetilacetállal elegyítjük. A vörösesbarna színű oldatot 30 percen át 60 C-on keverjük, majd az oldószert és a reaktáns feleslegét eltávolítjuk. Vörösesbarna olaj alakjában 5-(4-klór-fenil)-2-(dimetilaminometilén)-3-oxo-4-penténsav-metilésztert kapunk, melyet közvetlenül továbbalakítunk. A kapott olajos terméket 50 ml benzolban oldjuk és 100 ml telített benzolos etilamin-oldattal szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 12,4 g (a két lépés kitermelése 68%) 2-(etilaminometilén)-5-(4-klór- fenil)-3-oxo-4-penténsav-metilésztert kapunk. Op.: 78—80 °C. 5,2 g 2-(etilaminometilén)-5-(4-klór-fenil)-3-oxo-4- -penténsav- metilésztert 50 ml dimetilformamidban 3 órán át 140-150 °C-on melegítünk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajos maradék egységes l-etil-6- -( 4- ki ó r- fenil)-4-oxo- 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-metilészterből áll. A fenti eljárással analóg módon benzaldehid és propilamin felhasználásával 4-oxo-6-fenil-l-propil-l,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 153— —154 °C, benzaldehid és izopropilamin felhasználásával 1-izopropil-4-oxo-6-fenil- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 215-216°C, benzaldehid és butilamin felhasználásával 1-butil-4-oxo-6-fenil-l,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 119— -120 °C, benzaldehid és tercier butilamin felhasználásával 1-- tercier-butil-4-oxo-6-fenil-1,4-dihidro- nikotinsavat, op.: 295 °C (bomlás), benzaldehid és oktilamin felhasználásával l-oktil-4- -oxo-6-fenil-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 62—63 °C, benzaldehid és ciklopropilmetilamin felhasználásával 1 -( ciklopropilmetil)-4-oxo-6-fenil- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 177—179 °C, benzaldehid és ciklopropilamin felhasználásával 1-ciklopropil-4-oxo-6-fenil- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 180-181°C, benzaldehid és ciklopentilamin felhasználásával 1-ciklopentil-4-oxo-6-fenil- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 188-190 °C, benzaldehid és ciklohexilamin felhasználásával 1-ciklohexil-4-oxo-6-fenil-l,4-dihidro- nikotinsavat, op.: 257-259 °C, benzaldehid és 1 -adamantilamin felhasználásával 1-(1 -adamantil)-4-oxo-6-fenil-l ,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 248 °C (bomlás), benzaldehid és 2-metoxi-etilamin felhasználásával l-(2-metoxi-etil)-4-oxo-6-fenil-l,4- dihidro-nikotinsavat, op.: 144—146 °C, benzaldehid és metoxilamin felhasználásával 1-metoxi-4-oxo-6-fenil-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 193—- 194 °C, benzaldehid és O-butil-hidroxilamin felhasználásával l-butiloxi-4-oxo-6- fenil-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 130-132 °C, 3-nitro-benzaldehid és etilamin felhasználásával 1-etil-6-(3-nitro-fenil)- -4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 242-243 °C, 3- amino-benzaldehid és etilamin felhasználásával 1- -etil-6-(3-amino-fenil)-4-oxo- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 145-146 °C, 4- (dimetilamino)-benzaldehid és metoxilamin felhasználásával 6-[4-(dimetilamino)-fenilj- 1 -metoxi-4-oxo- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 224 C (bomlás), 4-(dimetilamino)-benzaldehid és O-butil-hidroxilamin felhasználásával 1 -butoxi-6-[4- (dimetilamino)-fenil]-4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 155—157 °C, 4-acetamido-benzaldehid és etilamin felhasználásával 6- (4-acet amido-fenil)-1 -etil-4-oxo- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 237,5-239 °C, 3- (trifluormetil)-benzaIdehid és etilamin felhasználásával l-etil-4-oxo-6-[3- (trifluormetil)-fenil]-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 186-188 °C, 4- (4-metil-piperazino)-benzaldehid és etilamin felhasználásával l-etil-6-[4-(4-metil- piperazino)-fenil] 4-oxo- 1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 246—248 °C, p-metoxi-fahéjaldehid és etilamin felhasználásával 1- -etil-6-(p-metoxi-sztiril)- 4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsavat, op.: 237—238 °C állítunk elő. 2. példa 800 mg l-etil-6-(4-klór-fenil)-4-oxo- 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav és 20 ml benzol oldatához 80 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
